מחקרים חדשים על שבעה ביו -בנקים גלובליים מראים כי הופעת המחלה המניעה את ה- DNA אינה קובעת את ההישרדות; במקום זאת, גנים הקשורים לתוחלת החיים וציוני תכונות חוצה מחזיקים את הרמזים האמיתיים לפרוגנוזה.
מחקר: חפיפה מוגבלת בין השפעות גנטיות על רגישות למחלות והישרדות מחלות. קרדיט תמונה: נטליה קירסנובה/Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה בפורסם גנטיקה של טבעהחוקרים בדקו האם גורמים גנטיים בסיכון למחלות מנבאים גם את ההישרדות לאחר האבחון על פני תשע מחלות, והשוו רגישות לעומת ציונים פוליגניים של אריכות החיים (PGSS) לפרוגנוזה.
רֶקַע
שני שכנים יכולים לחלוק את אותה אבחנה ועם זאת חיים לאורך זמן שונה באופן דרמטי. גנטיקה הדוחפת אדם כלפי מחלה עשויה להיות לא אותה גנטיקה המעצבת את מה שקורה לאחר ביקור המרפאה הראשון. במשך שנים, מחקרי אסוציאציה רחבי הגנום (GWASS) מיפו אלפי גרסאות עבור מי שיקבל מחלה, אך הרבה פחות מכמה מהר הוא מתקדם או שמא הוא מוכיח קטלני.
קלינאים ומשפחות אכפת מהאחרון מכיוון שהוא מנחה את עוצמת הטיפול, המעקב והתכנון. ביו -בניקה מתעוררת ורישומי בריאות אלקטרוניים מאפשרים ניתוחי הישרדות בקנה מידה, ובכל זאת האותות נראים דלילים. יש צורך במחקר נוסף כדי להבין אילו גורמים גנטיים באמת מנבאים את הפרוגנוזה.
על המחקר
החוקרים איגרו שבעה ביובנקס (ניתוח ראשוני) וקבוצות הקשורות לרישום כדי לחקור תשעה מצבים של תוחלת ים גבוהה: מחלת אלצהיימר, סרטן שד, סרטן המעי הגס, מחלת עורקים כלילית, סוכרת מסוג 2, מחלת כליות כרונית, אי ספיקת לב, סרטן הערמונית ושבץ מוחי. הגדרות המחלה וסיבות המוות היו סטנדרטיות באמצעות סיווג בינלאומי של מחלות, עדכון עשירי (ICD-10). נקודת הקצה העיקרית הייתה תמותה ספציפית למחלות, עם תמותה מכל הסיבות בניתוח רגישות.
Gwass בתוך חולה של תמותה ספציפית למחלות השתמשו במודלים של סכנות פרופורציונליות של קוקס המיושמות בניתוח רחב גנום של זמן לאירוע (שער) או קירוב נקודת אוכף Cox (SpaCox), התאמה לגיל באבחון, שנת לידה, מין, רכיבים עיקריים (מחשבים אישיים) ומחקרים קובריאטים. חולים זכאים נדרשו מעקב של ≥3 חודשים. סטטיסטיקות סיכום עברו בקרת איכות (ציון מידע זקיפה (מידע)> 0.7; ספירת אלל מינורית ≥ 20), הותאמו לבניית הגנום האנושי 38 (HG38) באמצעות הרפאה, מנתחת מטה עם מודלים של אפקטים קבועים במטא-אנליזה (מתכת), והעריכו את ההטרוגניות עם Q. של Cochran של Cochran's.
PGSS נבנו עם ציון סיכון פוליגני של מגה (MEGAPR) תחת הנחות חוסר שיווי משקל של חוסר שיווי משקל קישור-קישור-קישור (BLD-LDAK); PGs אריכות חיים כללית השתמשו במודל של חוסר שיווי משקל הצמדה-קרנות המותאמות (LDAK-Tubin). אסוציאציות עם אבחון והישרדות לאחר האבחון נבדקו באמצעות מודלים לוגיסטיים או COX. ניתוחי רגישות התייחסו להטיה של ניצולים, גיזום מעקב (2/5/10 שנים), שכבות גיל אבחון וקשורות. עבור סוכרת מסוג 2, נותחו נקודות קצה של סיבוכים מקרו-וסקולריים ומיקרווסקולריים, עם GWAS תואם באוכלוסיות שאינן סוכרתיות כדי לבחון ארכיטקטורה משותפת.
תוצאות המחקר
על פני תשע מחלות צץ רק לוקוס משמעותי אחד בגנום לתמותה ספציפית למחלות: RS7360523 ליד סולפטאז 2 (Sulf2) לתמותה של אי ספיקת לב. ראוי לציין כי לוקוס זה לא הראה השפעה דומה על רגישות אי ספיקת הלב ואף היה כיוון ההפוך של ההשפעה בניתוח הרגישות. כאשר הצוות השווה 804 גרסאות רגישות מובילות נגד תמותה, אף אחת מהן לא נותרה משמעותית לאחר תיקון בדיקות מרובות; כמחצית שיתפו את אותו כיוון אפקט, לא יותר מהצפוי במקרה.
דפוסים אלה התאימו לאומדני מורשת נמוכה יותר לתמותה לעומת רגישות. כאשר החוקרים השוו את גדלי הדגימה והשיטות במבחן דגימה למטה, הרגישות ש- GWASS עדיין חשפה הרבה יותר לוקוסים מאשר GWASS תמותה, מה שמרמז כי היעדר אותות תמותה לא היה פשוט נושא כוח.
PGSS ספציפי למחלות ניבא בחוזקה מי פיתח כל מחלה (יחסי סיכון לכל סטיית תקן מ- ~ 1.17 ל- ~ 1.90), ובכל זאת הם היו מנבאים חלשים לתמותה ספציפית למחלות לאחר האבחנה. באי ספיקת לב, הרגישות ל- PGS הייתה קשר צנוע רק עם תמותה של אי ספיקת לב, בעוד במחלות כליות כרוניות וסרטן הערמונית, רגישות PGS אפילו נטתה להשפעות מגנות על התמותה.
לעומת זאת, PGS אורך חיים כללי, הנגזר מתוחלת החיים GWAS, היה קשור באופן משמעותי לתמותה ספציפית למחלות בשבע מתוך תשע המחלות וביצוע הרגישות של PGSS ברוב המסגרות. ראוי לציין כי PGS אריכות החיים ניצחו את רגישות ה- PGSS בשבע מתוך תשע מחלות. במקביל, ב- Finngen, תמותה מורכבת PGS הוציאה את אריכות החיים למחלות עורקים כליליים וסוכרת מסוג 2, והדגישה את הערך של מידע תכונות חוצה.
מכיוון שתמותה עשויה להוות פרוקסי לא מדויק להתקדמות במחלות מסוימות, החוקרים בדקו סיבוכי סוכרת מסוג 2. לוקוס על כרומוזום 9 השיג משמעות רחבת גנום לסיבוכים מקרווסקולריים בקרב אנשים עם סוכרת מסוג 2, אך לא היה קשור לסוכרת מסוג 2. מחלה קרדיווסקולרית קודמת לא הוחרגה בעת הגדרת סיבוכים מקרווסקולריים כדי להבטיח פנוטיפ נקי יותר. ב- GWASS דומה של תכונות קרדיווסקולריות אצל אנשים ללא סוכרת, הופיע אותו אות: הוא היה חזק יותר באוכלוסייה הכללית אך חלש יותר בקרב הסובלים מסוכרת, מה שמרמז על ביולוגיה שכיחה המעוצבת על ידי משתנים ספציפיים למחלות.
יתר על כן, ה- PGS למחלות עורקים כליליות ניבא סיבוכים מקרווסקולריים בסוכרת מסוג 2 טוב בהרבה מה- PGs סוכרת מסוג 2; לגבי תוצאות מיקרו-וסקולריות, רק ה- PGs של ניוון מקולרי הקשורים לגיל הראו קשר נומינלי קטן, בעוד שמחלת הכליות הכרונית PGS לא עשתה זאת.
גם גיל באבחון חשוב: עבור מחלת אלצהיימר, PGS הרגישות הראו קשר חזק יותר לתמותה בקרב חולים צעירים יותר אך לא אצל מבוגרים. הדמיות במסגרת סף אחריות הראו כי מיזוג במקרים יכול לגרום להטיה של אירועי אינדקס. ובכל זאת, תיקון ההטיה לא השתנה מעט בהקשר בו תורשת ההתקדמות נראית נמוכה והתמותה היא הטרוגנית ביותר.
יחד, הנתונים מרמזים על כך שמנגנונים ביולוגיים השולטים מי מחלה ונפטר ממנה חופפים רק בצניעות. מידע חוצה תכונות, כמו תוחלת חיים או סיכון לב וכלי דם, יכול לתפוס טוב יותר את סיכון ההישרדות לאחר האבחנה מאשר גנטיקה של רגישות ספציפית למחלות בלבד.
מסקנות
ניתוח רב-ביובנק גדול זה מוצא חפיפה מוגבלת בין השפעות גנטיות על רגישות למחלות לבין תמותה ספציפית למחלות. גרסאות רגישות עופרת לעיתים רחוקות משפיעות על הישרדות, רגישות PGSS מתפקדת בצורה לא טובה לפרוגנוזה, ו- PGS כללי של PGS מעלה טוב יותר את התמותה לאחר האבחון על פני מחלות רבות.
מבחינה קלינית, זה מזהיר את השימוש בציוני רגישות למחלות כדי לייעץ לחולים בנוגע להישרדות ומדגיש את הפוטנציאל של מודלים חוצה תכונות או מודלים אורך חיים לדיוני סיכון והעשרת ניסוי.
מבחינה מתודולוגית, יש צורך בכוח רב יותר, פנוטיפים של התקדמות מעודנים ושילוב של תכונות אוכלוסייה כללית קשורות כדי לחשוף ביולוגיה של התקדמות ויעדים ניתנים לפעולה, במיוחד כאשר גישה לטיפול וטיפולים מעצבים מאוד את התוצאות.
הורד את עותק ה- PDF שלך עכשיו!
