החוקרים הנדסו עכברים עם מוטציה (E3896A) באתר המחייב סידן RYR1, וביטלו שחרור סידן הנגרם על ידי סידן (CICR) מבלי להשפיע על שחרור סידן הנגרם על ידי קיטוב. המוטציה שמרה על ביצועי שרירי השלד הרגילים אך מוגנת מפני היפרתרמיה ממאירה ומכת חום במודלים של מחלות. ממצאים אלה מדגימים של- CICR אין תפקיד מועט בצימוד עירור בריא -חיבור אך עשוי לתרום לפתולוגיה כאשר הוא מופעל יתר על המידה.
המנגנון של התכווצות שרירי השלד הוא תהליך הנשען על איתות סידן. עם זאת, התפקיד הפיזיולוגי של שחרור סידן הנגרם על ידי סידן (CICR) דרך הקולטן Ryanodine מסוג 1 (RYR1) נותר לא פתור במשך עשרות שנים. מחקר חדש בהנהגתו של פרופסור חבר טקאשי מוריימה מאוניברסיטת יונטנדו ביפן, יחד עם חברי הצוות שלו ד"ר. טאקויה קובאיאשי ונגומי קורביאשי מאוניברסיטת יונטנדו, וד"ר טושיקו יאמאזאווה מבית הספר לרפואה באוניברסיטת ג'ייקי, פורסם בכרך 122, גיליון 34 של כתב העת PNAS ב- 21 באוגוסט 2025, מספק עדויות משכנעות לכך ש- CICR ממלאת תפקיד מינימלי בהתכווצות שרירים רגילה אך היא המניע העיקרי להפרעות שרירים מסכנות חיים.
צוות המחקר פיתח מודל עכברים מהונדס גנטית הנושא מוטציה (E3896A) ב- RYR1, המשבש את האתר המחייב את הסידן שלו, ובאופן יעיל השבתת את ה- CICR תוך שמירה על שחרור סידן הנגרם על ידי קיטוב (DICR), המנגנון המבוסס האחראי על יוזמת התכווצות שרירים. "גישה זו אפשרה לנו לעכב באופן סלקטיבי CICR in vivo מבלי לשנות את DICR, יתרון קריטי על פני מודלים קודמים," מסביר ד"ר מוריימה.
ניסויים על סיבי שריר אישרו כי המוטציה ביטלה לחלוטין את פעילות ה- CICR מבלי לשנות מעברי סידן שהופעלה על ידי גירוי חשמלי. לשעבר Vivo בדיקת שתי השרירים המהירים (Extensor Digitorum Longus) ושרירי העיתון האיטי (סוליוס) לא הראתה שום פגיעה בייצור הכוח הטטני. In vivo הערכות, כולל מדידות חוזק אחיזה, התנהגות ריצות גלגלים וסריקות CT בהרכב הגוף, לא חשפו הבדלים משמעותיים בין בעלי חיים מוטנטים לסוג הבר.
בעוד ש- CICR היה ניתן לחלוקה לפיזיולוגיה תקינה, המחקר חשף את תפקידו הקריטי במחלות. החוקרים חצו את עכברי E3896A עם מודל היפרתרמיה ממאירה (MH) הנושא את המוטציה RYR1 R2509C, הידוע כגורם לתגובות מסכנות חיים להרדמה ולחץ חום סביבתי. ראוי לציון, הצגת תכונות ה- MH של אלל E3896A הפוך את תכונות ה- MH של ההיכר, כולל רמות סידן מוגברות מנוחה, שחרור סידן מוגזם הנגרם על ידי הלהוטן והתכווצות חמורות המופעלות על ידי קפאין. בבעלי חיים חיים, מוטציה כפולה זו הפחיתה באופן דרמטי את פרקי ההיפרתרמיה הקטלנית ושיפרו את ההישרדות במהלך הרדמת איזופלורן ובדיקות לחץ חום. "תוצאות אלה תומכות בבירור בתרומת ה- CICR בתיווך RyR1 לתרמוגנזה במצבי מחלה," אומר ד"ר מוריימה.
המחקר שופך אור גם על שאלות אבולוציוניות ופיזיולוגיות. ערוצי RyR1 מסודרים בשרירי השלד בתבנית שרק מחצית משולבת פיזית לחיישני מתח, מה שמניע את החוקרים להציע ש- CICR עשוי להגביר את אותות הסידן במהלך התכווצות. מודל גנטי זה מציע אחרת, מה שמצביע על כך ששערים משולבים או אינטראקציות מכניות אחרות, ולא CICR, מניעות הפעלה של ערוצי RYR1 לא מצומצמים. מעניין לציין כי החוקרים ציינו כי סיבי שריר הסולוס היו קטנים מעט יותר במוטנטים, ורמזים על תפקיד אפשרי עבור CICR בהתאמת שרירים לטווח הארוך, היפרטרופיה או ויסות מטבולי בתנאי לחץ.
מעבר להשלכותיו על היפרתרמיה ממאירה, מחקר זה מספק מודל חשוב לחקר הפרעות אחרות הקשורות ל- RyR1, כמו ניוון שרירים, חולשת שרירים הקשורה לסרטן וסרקופניה הקשורה לגיל. מכיוון ש- RYR1 בא לידי ביטוי גם בנוירונים, תאי חיסון ושריר חלק של כלי הדם, מודל E3896A מציע כלי ייחודי לבחינת התפקידים הפיזיולוגיים הרחבים של CICR.
על ידי שילוב הנדסת גנים, הדמיה של Ca²⁺ ובדיקות פונקציונליות מפורטות, הצוות מראה בדיוק גבוה כי התכווצות שרירי השלד היא בעיקר מונעת DICR. מנגנון מקובל ארוך זה מאושר כעת ברמה המולקולרית, בעוד ש- CICR, שנחשב בעבר להגביר את אותות Ca²⁺, מוכיח במידה רבה מיותר בתפקוד שרירי הבסיס. במקום זאת, CICR משמש כגורם סיכון שקט רדום אך מסוכן, ונשאר בשקט בתנאים רגילים ובכל זאת הופך למניע עיקרי לפתולוגיה כאשר מפריע לאיתות RYR1.
מודל זה פותר ויכוח בן עשרות שנים בפיזיולוגיה של שרירים על ידי הפרדת CICR מ- DICR מבלי לשנות את מסלול הצימוד של עירור הליבה (E-C). המוטציה E3896A RYR1 מציעה כלי גנטי רב עוצמה העולה על מודלים פרמקולוגיים או דחיית קודמים, ומאפשר לחוקרים לנתח את השטף CA²⁺ ברמה הספציפית לערוץ. ממצאים אלה אכן מבהירים יותר את התיאוריה; הם סוללים את הדרך לטיפולים מהדור הבא למודול RYR1 באופן סלקטיבי, עם יישומים ישירים ב- MH, מיופתיות מולדות ונזק שרירים מונע דליפה. אותו מודל מאפשר גם לחקור את ה- CICR בנוירונים, שרירים חלקים ותאי חיסון, ומרחיב את ההשפעה הקלינית שלו. בעזרת תובנה זו, תכנון תרופות יכול להתמקד כעת בשליטה מדויקת של שחרור Ca²⁺, להוריד את הסיכון למשברים היפרתרמיים, להאט סרקופניה ולחשוב מחדש על האיזון העדין בין איתות E-C חזק לבין הפרעה של Ca²⁺ נוטה למחלות.
