לפני ששרשרת של חומצות אמינו יכולה להפוך לחלבון פעיל ושימושי, יש לעבד אותו ולקפל אותו לקונפורמציה המתאימה. חלק גדול מעיבוד זה מתרחש בתכנית האנדופלסמה (ER) של כל תא. עם זאת, כל שיבושים בהומאוסטזיס חלבוני יכולים להיות מלחיצים מאוד למיון, וכאשר המיון מוצף, מערכת בטיחות הנקראת תגובת החלבון הלא -מופרכת (UPR) עוסקת להאט את סינתזת החלבון ולאפשר למיון להתעדכן. אם האטה זמנית של סינתזת חלבון אינה מספיקה בכדי להחזיר את תפקוד ה- ER הרגיל, ה- UPR מפעיל מוות תאים.
בסוגים רבים של תאים סרטניים, תגובת ה- UPR משתנה כדי למנוע מוות של תאים ולהניע את הצמיחה הבלתי נלאית המאפיינת ממאירות. שינויים אלה מאפשרים לתאים סרטניים לסבול את החמצן הנמוך ואת הסביבה התזונתית הנמוכה של גידול ולהמשיך להתרבות. תרופות וטיפולים שמכוונים לחלקים ממסלול UPR עשויים אפוא להיות יעילים כנגד מספר סוגים של סרטן.
פרופסור שרה א. בעיתון הביקורת שלהם שפורסם באופן מקוון ב- 28 באוגוסט 2025 ב מחקר עצמותפרופ 'הולשטיין וד"ר מוהלבך בדקו מחקרים קיימים כיצד מסלול ה- UPR קשור עמוק לבידול של תאים ברקמת העצם, תחזוקת העצמות וחידוש העצמות, וכיצד הסתננות של עצם על ידי תאים סרטניים חוטפת את נתיב ה- UPR כדי לגרום להחלשה מבנית של עצם. זה מתרחש לסוגי סרטן כמו אוסטאוסרקומה וסרקומה של יואינג (סרטן עצם ראשוני), כמו גם סרטן דם כמו מיאלומה מרובה וגידולים מוצקים המייצרים גרורות לעצם, כמו סרטן שד או ערמונית.
פרופ 'הולשטיין אומר על חשיבותו של מחקר זה, "אומר פרופ' הולשטיין,"הפרעה במחזור השיפוץ עלולה לגרום לאובדן עצם או צפיפות עצם מוגברת. עם זאת, בשני המקרים, העצם שבירה ויכולה לשבר בקלות. כתוצאה מכך נפגעים מבנה השלד ויושרה, תורמים משמעותית לתחלואה במחלה ומשפיעים לרעה על הישרדות החולים הכללית במחלות עצם הנגרמות על ידי סרטן"
בעיתון שלהם, פרופ 'הולשטיין וגב' מוהלבך מסתכלים לראשונה על שלושת מסלולי ה- UPR הראשוניים – גורם חניכה תרגום אוקריוטי 2 אלפא קינאז 3 (EIF2AK3); Er לאיתות גרעין 1 (ERN1); הפעלת גורם שעתוק 6 (ATF6) ומפלס הזרם שלהם. לאחר מכן הם מתארים את התפקידים הספציפיים של חלבונים רבים הקשורים ל- UPR בבידול של אוסטאובלסטים (בניית עצם) ותאי אוסטאוקלסטים (התפתל עצם) מתאי גזע שלד. עצמות בריאות דורשות את שני סוגי התאים לעבוד בצורה אופטימלית. עם זאת, כאשר תאים סרטניים פולשים לרקמת העצם, הם גורמים לתפקוד לקוי הקשור ל- UPR של אוסטאוקלסטים, אוסטאובלסטים, או שניהם, וכתוצאה מכך עצמות חלשות בגלל חוסר צפיפות או שביר בגלל מינרליזציה מוגזמת. תופעות אלה מכונות "אירועים הקשורים לשלד" (SRES).
כיתות מתעוררות של תרופות עשויות להפחית SREs על ידי מיקוד להיבטים ספציפיים של כל אחד משלושת מפל ה- UPR וחלבוניהם במורד הזרם. מנגנוני הפעולה נגד SRES כוללים:
- עיכוב EIF2AK3 (למשל GSK2606414)
- עיכוב ERN1 (למשל סוניטיניב מלט, toyocamycin)
- עיכוב הפרעה בהשפלת חלבון הקשורה ל- ER (למשל מעכבי VCP כמו CB-5083)
- שיפור חלבוני צ'פרון כדי להגדיל את שיעורי הקיפול ולהקל על לחץ ה- ER (למשל נתרן פניל -בוטראט)
תרופות מתעוררות אחרות עם זיקה גבוהה לרקמת עצם גורמות לאפופטוזיס בתיווך UPR בתאים ממאירים על ידי:
- שיבוש הסינתזה של איזופרנואידים הדרושים לעיבוד חלבונים (למשל ביספונטס חומצה זולדרונית (ZA), RAM2061)
- שיבוש השפלה של חלבונים לא מופרכים (למשל oprozomib)
כל התרופות הללו נמצאות בשלבים שונים של בַּמַבחֵנָהחיה, או ניסויים בבני אדם מוקדמים, ומראים דרגות הבטחה שונות בהקלת SREs והריגת גידולים המקומיים בעצמות. עם זאת, נותרו עבודה רבה כדי להבטיח כי תרופות מווסת UPR אלה פועלות באופן ממוקד כנגד תאים סרטניים, ואינם משבשים תפקודים אחרים ברקמות עצם או ברקמות אחרות.
כפי שמסכם פרופ 'הולשטיין, "בסופו של דבר, הצלחתם של מודולי UPR בטיפול במחלות עצם הקשורות לסרטן תהיה תלויה בסוכנים מתפתחים שמכוונים באופן ספציפי לתאי עצם ותאי גידול תוך צמצום ההשפעות על רקמות בריאות."
