שינוי גנטי משפר את "תרופות חיות" לסרטן הדם

תאי T CAR הם תאי חיסון הנגזרים מהמטופלים, מהונדסים גנטית. הם "סמים חיים" ומהווים אבן דרך ברפואה המודרנית. הצטיידות בתאי T, סוג תאי מפתח של מערכת החיסון, עם "קולטן אנטיגן כימרית" (CAR) מאפשר להם לזהות ולתקוף באופן ספציפי תאים סרטניים.

טיפול בתאי CAR T הוכיח את הפוטנציאל שלו על ידי ריפוי חולים עם סרטן דם שאינו ניתן לטפל אחרת. אך זה עדיין נכשל עבור מרבית החולים, לרוב כתוצאה מתפקוד מהותי של תאי T. כדי לטפל במגבלות הנוכחיות שלהם ולהפוך את תאי הרכב לחזקים מהותית, מדענים במרכז המחקר CEMM לרפואה מולקולרית של האקדמיה האוסטרית למדעים והאוניברסיטה הרפואית בווינה פיתחו שיטה חדשה לגילוי שיטתי של מאציצים גנטיים של תפקוד תאי CAR T.

המחקר החדש, שפורסם ב טֶבַע, מציג את Cellfie, הנדסת תאי מכוניות ופלטפורמת סינון CRISPR בעלת תוכן גבוה, ומאפשרת לשנות באופן שיטתי תאי CAR T ולהעריך את הפוטנציאל הטיפולי שלהם.

פחות זה יותר: תאי מכונית נוקאאוט של RHOG מכוונים לוקמיה בעכברים

"פלטפורמת Cellfie שלנו בוחנת את הנוקאאוטים של כל הגנים האנושיים במקביל ומעריכה אילו מהם הופכים את תאי הרכב למכונים, מתמשכים יותר, או פחות מותשים", מסביר פול דטלינגר, סופר ראשון ומפסק משותף של המחקר וכעת הוא מנהיג קבוצתי במכון ARC בקליפורניה, ארה"ב. זה הוביל לגילוי של יעד גנטי מפתיע: הפיל את הגן ש- Rhog הפך את תאי T Car T באופן משמעותי יותר נגד לוקמיה במודלים פרה -קליניים.

בניגוד לתאי T טבעיים, שהתפתחו במשך מיליוני שנים, תאי CAR T מצוידים גנטית בתפקוד חדש, אך אבולוציוני לא מייטבים אותה. כתוצאה מכך, גנים החשובים בחסינות טבעית יכולים להחליש באופן פרדוקסאלי את תפקוד תאי הרכב.

רוג הוא דוגמה מושלמת. זה ממלא תפקיד מכריע במערכת החיסון שלנו אך מקטין את היעילות של תאי CAR T. על ידי דחיית הגן הזה עם טכנולוגיית CRISPR, הצלחנו להגדיל את הפוטנציאל הטיפולי של תאי C CAR באופן משמעותי. "

יוג'ניה פנקביץ ', לימוד מחבר משותף-ראשוני וסטודנט לתואר שלישי, CEMM

בעזרת Cellfie, החוקרים הנדסו ובדקו אלפי נוקאאוטים של גנים בתאי T CAR. כדי לתעדף את להיטי ההקרנה המבטיחים ביותר, הם פיתחו גישת סינון CRISPR רומן in vivo במודל עכבר פרה -קליני ותוקפו כמה נוקאאוטים של גנים כמועילים בתאי CAR T. הבולט ביותר, תאי מכוניות נוקאאוט של Rhog התרחבו טוב יותר, התנגדו לתשישות ושלטו על הלוקמיה בצורה יעילה יותר מתאי C CAR סטנדרטיים.

שילוב רב עוצמה לבדיקה קלינית עתידית

"מצאנו שני נוקאאוטים של גנים עם מאפיינים משלימים. ויחד הם היו חזקים עוד יותר", מסביר קוסמאס ארנולד, סופר משותף, טכנולוגית בכיר ב- NGS ומנהל פרויקטים מדעי ב- CEMM. "על ידי מיקוד גם ל- RHOG וגם ל- FAS, ראינו השפעות סינרגיסטיות בולטות – תאי CAR T שנערכו על ידי הגנים התפשטו מהר יותר, נשארו פעילים יותר, היו פחות סיכויים להרוג אחד את השני והצליחו לרפא עכברים מלוקמיה אגרסיבית."

פלטפורמת Cellfie מספקת מסגרת גמישה לשיפור שיטתי של טיפולי תאים. על ידי שילוב מסכים רחבי גנום, סינון CRISPR קומבינטורי ועריכת בסיס, החוקרים יצרו ערכת כלים רב-תכליתית לפיתוח תאי חיסון מהדור הבא כטיפולים. גישה זו עשויה להאיץ את גילוי תאי T CAR עם התמדה רבה יותר, תופעות לוואי מופחתות ויישום רחב יותר – לא רק בסרטן הדם, אלא עשויה גם בגידולים מוצקים, מחלות אוטואימוניות ורפואה רגנרטיבית.

"המחקר שלנו קובע מועמד מרגש לאימות קליני עתידי כטיפול לסרטן דם מסוים", מדגיש כריסטוף בוק, החוקר הראשי ב- CEMM ופרופסור באוניברסיטה הרפואית בווינה. "ויצרנו שיטה רלוונטית באופן נרחב לשיפור שיטתי של אימונותרפיות מבוססות תאים. אנו לומדים כיצד לתכנת תאים כטיפול יעיל של סרטן וכ- 'תרופות חיות' למגוון רחב של מחלות."