כחמישה אחוזים מאדנוקרצינומות של הריאה, אחת הצורות הנפוצות ביותר של סרטן הריאות, מונעות על ידי מיזוג לקוי של שני גנים, EML4 ו- ALK. היתוך זה מביא לגרסאות שונות, ועד כה הקלינאים טיפלו בכל החולים עם פיוז'ן אלה באותה צורה. עם זאת, מחקר חדש בהובלת מדענים מהמרכז לחקר הסרטן הגרמני (DKFZ) ואוניברסיטת סטנפורד מראה כי לא כל גרסאות ההיתוך מתנהגות כאחד. הצוות גילה כי גרסת ה- EML4-ALK V3 מניעה גידולים אגרסיביים יותר מאשר גרסת ה- V1 ומגיבה פחות ביעילות לתרופות ממוקדות. הממצאים עשויים לסלול את הדרך לטיפולים מותאמים אישית יותר.
כאשר חלקים מהגנים EML4 ו- ALK מתמזגים, הם יוצרים חלבון לא תקין שמזין את צמיחת הסרטן. אולם אורך ומבנהו של חלבון היתוך זה משתנים בהתאם למקום בו הגנים נשברים ומצטרפים שוב, ומולידים גרסאות שונות.
עד כה, כל החולים עם פיוז'ן ALK היו גוש יחד וטופלו באותן תרופות. המחקר שלנו מראה כי גישה זו מתאימה לגודל אחד משקיפה על הבדלים ביולוגיים חשובים. "
רוקיו סוטילו, סופר בכיר מ- DKFZ
גרסאות שונות, תוצאות שונות
באמצעות טכנולוגיית CRISPR/CAS9, החוקרים יצרו מודלים של עכברים המשחזרים את שתי הגרסאות האנושיות הנפוצות ביותר. הם גילו כי גרסת ה- V3 גורמת לגידולים אגרסיביים בהרבה מאשר גרסת ה- V1. עכברים עם גידולים מונעי V3 פיתחו מסות גידול גדולות יותר במהירות והיו להם זמן הישרדות קצר יותר.
החוקרים חקרו גם את השפעתם של 29 מה שנקרא גנים מדכאי גידולים על גידולי הריאה מונעי היתוך. גנים מדכאי גידולים מגנים בדרך כלל מפני צמיחת תאים בלתי מבוקרים. באופן מפתיע, התברר כי השפעתם תלויה מאוד בגרסת ה- EML4-ALK המתאימה: בעוד שחלק מהגנים המדכאים האטו את צמיחת גידולי ה- V1, הם לא השפיעו מעט על גידולי V3-ולהיפך.
השלכות על הטיפול
"גילינו שתגובת התרופות באמת תלויה בגרסת היתוך", מסביר מולהאם נג'ג'ר, מחבר המחקר. "תאי גידול הנושאים את גרסת ה- V1 היו רגישים הרבה יותר למעכב ה- ALK לורלטניב, ואילו אלה עם גרסת ה- V3 הראו עמידות. ראינו גם ששינויים גנטיים נוספים, כמו אובדן מדכא הגידול PTEN, יכולים לשנות עוד יותר את היעילות של הטיפול."
הערכה של נתונים ממערך הנתונים הגדול ביותר של המטופלים של סרטן ריאה חיובי EML4-ALK עד כה אישרה את ההבדלים: חולים עם גרסאות שונות נשאו לעתים קרובות מוטציות משותפות שונות. זה מצביע על כך שיש לקחת בחשבון צורות מונעות EML4-ALK של סרטן ריאות באופן מובחן יותר, ובעתיד, אולי גם לטפל בהן באופן ספציפי לריאנט.
"התוצאות שלנו מראות כי לא כל היתוגות EML4-ALK זהות. זה יכול להסביר מדוע חלק מהמטופלים מגיבים טוב יותר באופן משמעותי לטיפולים מאשר אחרים", אומר מנהיג המחקר רוקיו סוטילו מה- DKFZ. "בטווח הארוך, הידע של גרסת היתוך המדויקת עשוי לעזור בבחירת טיפולים המותאמים באופן ספציפי עוד יותר למחלה האישית".
מחקר זה נתמך על ידי המרכז הגרמני לחקר ריאות, מחקר סרטן ברחבי העולם והמכונים הלאומיים לבריאות. "
