התרגשות רבה נבנתה בשנים האחרונות על המעמד החדש של תרופות אינטרטין הכוללות מעכב דמוי גלוקגון-פפטיד -1 (אגוניסטים בודדים כמו סמגלוטיד) וגם כפולת אינסולינוטרופית תלויה בגלוקוז (GIP) ואגוניסטים קולטנים GLP-1 (אגוניסטים כפולים כגון טירזפטיד). מיליארדי דולרים נשפכים כעת למחקר כדי לפתח תרופות חדשות נגד השמנת יתר המציגות השפעות חזקות יותר תוך צמצום פרופילי תופעות לוואי.
אבל ההתרגשות לא מוגבלת רק למונו-ו-אגוניסטים קיימים. במושב בישיבה השנתית השנה של האיגוד האירופי לחקר סוכרת בוינה, אוסטריה, חוקרים כולל ד"ר דניאלה ליסקביץ '(המכון לסוכרת והשמנת יתר, הלמהולץ זנטרום מינכן, נוהרברג, גרמניה ומרכז גרמני לחקר סוכרת (DZD).
המתחם הנחקר מכונה אגוניסט חמוי מכיוון שיחד עם GLP-1R ו- GIPR Agonists, קיימת מולקולה הנקראת Lamifibrnor המפעילה 3 קולטנים המופעלים על ידי פרוקסיזום המופעלים על ידי פרוקסיזום-כולם מעורבים בוויסות אנרגיה-אלפא, דלתא וגאמה (איסופורם). לפיכך, ישנם 5 אגוניסטים בסך הכל.
במצגת, ד"ר ליסקביץ 'מסביר את ההתפתחות המתמשכת של Agonists Quintuple GLP-1R/GIPR/PAN-PAPAR.
תרופות לשיפור התפקוד המטבולי הקשור להשמנה נמצאות בעלייה, עם glp-1R Unimolacular: Co-Agonism המופיע כגישה היעילה ביותר לניהול השמנת יתר וסוכרת מסוג 2. "
ד"ר דניאלה ליסקביץ ', המכון לסוכרת והשמנה, הלמהולץ זנטרום מינצ'ן, נוהרברג, גרמניה והמרכז הגרמני לחקר סוכרת, מינכן, גרמניה
המשימה שלהם היא לשפר עוד יותר את היתרונות המטבוליים של GLP-1R: GIPR Co-Agonism, וד"ר Liskiewicz (מקבוצתו של טימו מולר) מדווחים על העיצוב וההערכה הפרה-קלינית של האגוניסט הרומני-מולקולרי. טיפול חדשני חדשני זה משלב את ההשפעות ההורדות במשקל הגוף והפחתת הגלוקוז בדם של GLP-1R: אגוניזם של GIPR CO עם תכונות הרגישות לאינסולין ואנטי-דיסליפידמיה (שומן בדם) של אגוניזם PPAR.
היא מסבירה: "PPARs הם רגולטורים מאסטר של חילוף החומרים המתבטאים ברקמות מטבוליות מרכזיות. PPAR-γ משפר את התמיינות רקמות השומן ואחסון שומנים, ועל ידי כך, היא משפרת את הרגישות לאינסולין מערכית. PPAR-α (אלפא) מבטאת מאוד בכבד, לב, ומירים, כאשר זה מעודד. (דלתא) מתבטא באופן נרחב על רקמות. (MASLD), שכונה בעבר מחלת כבד שומנית לא אלכוהולית (NAFLD) והדגים פרופיל בטיחות חיובי.
המסירה הממוקדת של האגוניסט PAN-par מוגבלת לתאים המבטאים קולטנים עבור GIP או GLP-1, ומבטיחים פעולה מדויקת. המדע מורכב למדי – PPARs הם קולטנים גרעיניים. GLP-1R ו- GIPR הם קולטני קרום התא. הודות לעובדה שהטיפול הוא מולקולה יחידה ולא טיפול משולב, ליגנד ההורמונים הגרעיניים (Lanifibranor) אינו מופץ בכל הגוף אלא רק לתאים המבטאים את קולטני פני התא עבור GLP-1 ו- GIP. לאחר הכריכה לקולטני GLP-1R / GIP, המתחם נכנס לתא ולאגוניסט PPAR משתחרר בפנים, שם הוא יכול לנסוע לגרעין בו הוא מפעיל את פעולתו.
עבודה מוקדמת זו מתבצעת בדגמי עכברים, כדי לבדוק את תכונות האיתות של התרכובת החדשה. האגוניסט הקווינטפל מראה השפעות חזקות הן במודל השמנת יתר הנגרמת על ידי דיאטה והן במודל הנגרם גנטית של השמנת יתר וסוכרת.
In vivo, ה- GLP-1: GIP: אגוניסט Quintuple Panppar מציג יעילות מעולה בהשוואה ל- GLP-1: GIP או Semaglutide בהפחתת משקל הגוף, ירידה בצריכת המזון ושיפור ההיפרגליקמיה בעכברים עם השמנת יתר ועמידות אינסולין. "השפעות משופרות אלה נובעות מהפעולות הסינרגיסטיות של מסלולי אינטרנט ו- PPAR במוח ורקמת השומן", מסביר ד"ר ליסקביץ '.
היא מסכמת: "ה- GLP-1: GIP: אגוניסט פנפאר יעיל משמעותית יותר מאשר GLP-1: GIP או אגוניסט פאן-פאר בלבד, או כאשר מנוהל כשילוב רופף, בהפחתת משקל הגוף ושיפור בקרת הגלוקוז. בנייה על ממצאים אלה, רומנטית זו מחזיקה את ההסתגלות על סוגיות. בטוח על סמך תוצאות ממחקרים קליניים שלב II. "
הצוות יפרסם בקרוב נתונים נוספים על המולקולה. טרם הוחלט על תאריך בניסויים המתחילים בבני אדם.
