תכונה מהותית אחת של מחלות ניווניות היא פירוט בתקשורת. עוד לפני שתאי המוח מתים, המכונות העדינות השומרות על נוירונים במגע עם פינוי פסולת חלבון בסינפסות מתחילות להיכשל. כאשר הניקוי מקרטט, tקשריו בין תאי מוח נפגעים וזרימת האותות האחראית על הנמקה, שפה, זיכרון ואפילו תפקודי גוף בסיסיים מופרעת בהדרגה.
כעת, מחקר חדש מזהה אסטרטגיה חדשה למניעת חלבונים לא רצויים לסתום סינפסות ובסופו של דבר להתיישב בפלאק חלבון. הממצאים, שפורסמו ב PNASהדגימו כי רמות הגברת החלבון PI31 יכולות למנוע התנוונות עצבית, לשחזר את התפקוד הסינפטי ולהרחיב משמעותית את תוחלת החיים במודלים של זבוב ועכבר של הפרעות גנטיות נדירות הדומות לפרקינסון. תוצאות אלה עשויות גם להביא הבטחה לטיפול באלצהיימר ולהאטת ירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל.
מספר מחלות-אלצהיימר, פרקינסון-הן למעשה מחלות של תפקוד סינפטי, לפחות בהתחלה. כעת, לאחר שהראנו כיצד לחסל חלבונים לא רצויים בסינפסה, אנו מקווים שזה יוביל למהפכה בטיפול בהפרעות נפוצות הקשורות לגיל. "
הרמן סטלר, ראש המעבדה של סטראנג 'לאפופטוזיס וביולוגיה סרטנית ברוקפלר
לוחות עמילואיד: סיבה או סימפטום?
מפתה להאשים את הכל על אגרגטי החלבון כי המוח של אלצהיימר ופרקינסון. במשך עשרות שנים נשלט השדה על ידי "השערת העמילואיד" אשר החזיקה כי גושי חלבון גלויים, כמו פלאק בטא-עמילואיד וסבכי טאו האופייניים לאלצהיימר, היו הגורם הישיר למוות של תאי המוח. אולם מכיוון שטיפולים שכיוונו ללקות אלה לא הצליחו לייצר שיפורים משמעותיים במרפאה, סטלר החל לתהות אם גושי חלבון הם סימפטום, ולא סיבה, של התנוונות עצבית.
"זה לא טוב שיש גושי חלבון", אומר סטלר. "אבל אנשים התמקדו כל כך הרבה באגרגטים, מה שממצאי הממצאים שלנו הם תוצאה של המחלה ולא הגורם."
עבודות קודמות ממעבדת סטלר רמזה זה מכבר כי התנוונות עצבית מתחילה לא עם גושי חלבון, אלא עם כישלון בהעברת פרוטאזומים-מכונות משפילות חלבון של התא לסינפסות. פרוטאזומים חייבים לנסוע למרחקים ארוכים מגוף התא לקצות עצבים, שם הם מפנים באופן שגרתי חלבונים פגומים בסינפסות כדי לשמור על נוירונים לתקשר. אם פרוטאזומים לא מצליחים להגיע, פסולת מצטברת ותקשורת מתפרקת. במקרה זה, טיפולים המכוונים רק לפינוי לוחיות יפגעו בתחום מאוחר מדי במשחק-הפיתרון האמיתי היה לתקן את מערכת ההובלה שמספקת את צוות הניקיון לפני שהעומס צובר.
במאמר משנת 2019, סטלר זיהה מוביל מבטיח לתיקון מערכת תחבורה זו: PI31, חלבון המשמש כמתאם האחראי להעמסת פרוטאזומים על מנועים סלולריים למסע לסינפסה, ומרכיב אותם עם הגעתם. ללא PI31, הוא גילה כי דוכני הובלה, פסולת חלבון מצטברת וצורה אגרגטים. זבובים ועכברים ללא PI31 מתחילים להראות סימנים של התנוונות עצבית, ומוטציות המובילות לאובדן או הפחתה בתפקוד הרגיל של PI31, כמו גם גנים המקודדים לחלבונים קשורים, הוטמעו מאז במספר מחלות עצביות.
"גרסאות של הגן המקודד ל- PI31 נמצאות בקרב חולי אלצהיימר. הם נמצאים בחולי ALS. חולים עם אותן וריאציות מאובחנים לפעמים עם פרקינסון", אומר סטלר. "ראינו את זה בזבובים; הפילנו את זה בעכברים. אז רצינו לדעת: האם נוכל להשתמש בו לריפוי?"
לקראת טיפול חדש
כדי לבדוק אם הגברת PI31 עלולה להגן על התנוונות עצבית, פנה סטלר להפרעה גנטית נדירה הנגרמת כתוצאה ממוטציות בגן FBXO7. מוטציות אלה מובילות לתסמונת דמוית פרקינסון מוקדם, ובני אדם, ומעניקה למודל הקליני. לא פחות חשוב, FBXO7 קשור ל- PI31: כאשר FBXO7 אבוד, רמות PI31 נופלות.
הצוות של סטלר החל בדגמי זבוב פירות, שם הם הדגימו כי הפעלת המקבילה לזבוב של FBXO7 גרמה למומים מוטוריים קשים ושיבש את הובלת הפרוטאזום, בקנה אחד עם התסמינים הצפויים של פרקינסון. כאשר הוסיפו עותקים נוספים של PI31, התסמינים הללו התהפכו ברובם, כאשר הפרוטאזומים החלו לנוע שוב בצורה חלקה.
לאחר מכן עברו החוקרים לעכברים חסרי FBXO7, שם הם מצאו כי אפילו עלייה צנועה ברמות PI31 דיכאו מאוד את התנוונות העצבים, שמרו על תפקוד מוטורי ושיפר את הבריאות הכללית. בחלק מהמקרים, אורך החיים של העכברים הוארך כמעט פי ארבעה. PI31 גם פינה חלבוני טאו לא תקינים, סימן ההיכר של מחלת אלצהיימר.
יחד, התוצאות הדגימו ביטוי יתר של PI31 יכול לשמור על פרוטאזומים על המסלול, ובכך למנוע רבים מסימני ההיכר של התנוונות עצבית בעכברים וזבובי פרי. "המידה בה אנו יכולים להציל את הפגמים השונים בעכברים היא מדהימה", אומר סטלר.
השלב הבא הוא לבדוק אם PI31 יכול לשמור על תפקוד קוגניטיבי בעכברים מזדקנים, בתקווה להתקדם אז להתפתחות פרה -קלינית של טיפולים לבני אדם.
בהדפס מראש שנערך לאחרונה, המעבדה של סטלר שיתפה פעולה בפרויקט שהראה כי בני אדם עם מוטציות נדירות בגן PI31 סובלים מספקטרום של מצבים ניווניים. ממצאים אלה מצביעים על כך שטיפול ב- PI31 יכול למקד להפרעות נדירות הנגרמות על ידי מחסור ב- FBXO7 או PI31 במספר הקטן של בני האדם הסובלים ממצבים אלה. עם הזמן, סטלר חושד כי שיעורים שנלמדו מטיפול בתנאים נדירים אלה עשויים להניב אסטרטגיות רחבות יותר להאטת ירידה קוגניטיבית הקשורה לגיל ולהתמודד עם מחלות שכיחות יותר, כמו אלצהיימר.
"אנו נרגשים מאוד שזה רלוונטי מעבר לדגמי הזבוב והעכבר שלנו של FBOX7", אומר סטלר. "המדע מרמז שממצאינו עשויים להיות, בהמשך הדרך, לאפשר לנו להאט את הירידה הקוגניטיבית ככל שאנו מתבגרים."
