תרופות סוכרת שהוחזרו מחדש מגדילות את היעילות של הטיפול בסרטן שלפוחית ​​השתן

קרצינומה של השתן (UC) היא הסרטן השני הנפוץ ביותר באיברי המין, מה שמוביל ליותר מ -16,000 מקרי מוות בשנה בארצות הברית. למרות ההתקדמות האחרונה, שיעור ההישרדות של חמש שנים עבור UC גרורתי נותר בסביבות חמישה עד עשרה אחוזים.

הטיפול הראשון שאושר על ידי ה- FDA שאושר על ידי ה- FDA-תרופות-תרופות ל- UC גרורתי (MUC), Enforfortumab vedotin (EV) מכוון ל- Nectin4, חלבון המתבטא על פני התא של תאי סרטן שלפוחית ​​השתן, וכעת הוא הקו הקדמי, סטנדרט לטיפול בחולים עם קרצינומה של קרצינומה בשתן בשאר ארצות הברית. בעוד שמונותרפיה של EV מובילה לפחות לשיעור תגובה של 40% בקרב מרבית החולים עם MUC, בקרב חולים שממאירותם היא עמידה בטיפול, שיפור משמעותי בהרשמות לטווח הארוך ובהישרדות הכללית הם נדירים.

כדי לשפר את שיעורי הטיפול עבור חולים אלה, חוקרי UCSF עיצבו טיפול תאי CAR T ושילבו אותו עם סוג ישן יותר של תרופות סוכרת הנקראות Thiazolidinediones, כדי לשפר את הביטוי של Nectin4 ולהפוך את תאי הגידול לרגישים יותר לטיפול ב- Nectin4-Car.

המחקר שלהם מופיע ב -10 בספטמבר ב תקשורת טבעו

ביקשנו להבין כיצד תאים סרטניים מסדירים ביטוי של nectin4, והאם נוכל למנף מידע זה כדי לשפר את הביטוי של nectin4 ולהגדיל את יעילות הטיפול ברכב. מצאנו כי מסלול השולט בדרך כלל בחילוף החומרים השומן הנקרא PPAR גמא, מאפשר ביטוי nectin4. מעניין לציין כי חזרנו על סוג ישן של תרופות סוכרתיות – רוזיגליטזון ופיוגליטזון – שמעוררים גמא PPAR, כדי לשפר את הביטוי של Nectin4. "

ג'ונתן צ'ו, MD, PhD, סופר בכיר במחקר, עוזר פרופסור בחטיבת UCSF להמטולוגיה/אונקולוגיה

החוקרים, בראשות הסטודנט לשעבר של UCSF, קווין צ'אנג, MD, מצאו בעבר כי הביטוי של Nectin4 היה הטרוגני מאוד. לטיפולי מיקוד לחלבון פני השטח כמו תאי T CAR T, רמת המיקוד של הגידול הכתיבה עד כמה הטיפול עבד.

הם גם בדקו אם תאי סרטן שלפוחית ​​השתן העמידים לסוג אחד של טיפול ממוקד Nectin4 עדיין היו רגישים לתאי CAR T של Nectin4. בשיתוף עם קריסה צ'ו, MD, עוזר פרופסור במחלקת UCSF לאורולוגיה ועמיתיו במרכז הזיכרון לסלואן קטרינג סרטן, החוקרים בדקו ביופסיות מחולים לפני שהתחילו את EV ואחרי התקדמו ב- EV, ומצאו כי רוב הגידולים עדיין שמרו על ביטוי נקטין4. על ידי תחילה ראשונה של גידולי סרטן השלפוחית ​​עם רוזיגליטזון, החוקרים הצליחו להגביר את היעילות של הטיפול בתאי CAR T של Nectin4 במודלים של תאים ובעלי חיים.

"על ידי זיהוי ושימוש באסטרטגיה כדי להפוך גידולים המבטאים נמוכים לגידולים בעלי ביטוי גבוה יותר הן בהגדרות EV-NAïive והן עמידות ל- EV, הפכנו את תאי הגידול לרגישים יותר לטיפול ב- Nectin4-CAR", אמר צ'ו. "תוצאות פרה-קליניות אלה מטילות את היסודות להתפתחות תאי רכב נוספים בסרטן שלפוחית ​​השתן וקרצינומות של השתן ומציעות שילובי תרופות שימרחיבו את החלון הטיפולי של טיפולים ממוקדים Nectin4."