מחקר חדש שנערך על ידי מדעי המוח MIT מגלה כיצד גרסאות נדירות של גן בשם ABCA7 עשויות לתרום להתפתחות של אלצהיימר אצל חלק מהאנשים הנושאים אותו.
גרסאות לא מתפקדות של הגן ABCA7, שנמצאות בחלק קטן מאוד מהאוכלוסייה, תורמות מאוד לסיכון האלצהיימר. במחקר החדש, החוקרים גילו כי מוטציות אלה יכולות לשבש את חילוף החומרים של השומנים הממלאים תפקיד חשוב בקרומי התא.
שיבוש זה הופך את הנוירונים לניתנים לניתוחים ומובילים אותם למצב לחוץ שעלול לפגוע ב- DNA וברכיבים סלולריים אחרים. ההשפעות הללו, כך מצאו החוקרים, ניתן היה להפוך על ידי טיפול בנוירונים עם כולין, מבשר חשוב לבנות הדרוש לייצור ממברנות תאים.
מצאנו די בולטות שכאשר טיפלנו בתאים האלה עם כולין, הרבה מהפגמים התמלוליים התהפכו. מצאנו גם כי הפנוטיפ של ההתרחשות ההיפראקטיבית ופפטידים בטא עמילואידים מוגברים שצפינו בנוירונים שאיבדו את ABCA7 הופחתו לאחר הטיפול. "
Djuna von Maydell, סטודנט לתארים מתקדמים ב- MIT ומחבר המחקר של המחקר
Li-Huei Tsai, מנהל המכון Picower של MIT ללמידה וזיכרון ופרופסור PICower במחלקת MIT במוח ומדעי הקוגניטיב טֶבַעו
תפקוד לקוי של הממברנה
מחקרים גנומיים על חולי אלצהיימר מצאו כי לאנשים הנושאים גרסאות של ABCA7 המייצרות רמות מופחתות של חלבון ABCA7 פונקציונלי יש בערך כפול מהסיכויים לפתח אלצהיימר כאנשים שאין להם גרסאות אלה.
ABCA7 מקודד חלבון המעביר ליפידים על קרומי התא. חילוף החומרים בשומנים הוא גם היעד העיקרי של גורם הסיכון של אלצהיימר שכיח יותר המכונה APOE4. בעבודה קודמת, המעבדה של צאי הראתה כי APOE4, שנמצא בכמחצית מכלל חולי האלצהיימר, משבש את יכולתם של תאי המוח לחילוף חומרים של ליפידים ולהגיב ללחץ.
כדי לחקור כיצד גרסאות ABCA7 עשויות לתרום לסיכון של אלצהיימר, החוקרים השיגו דגימות רקמות מהסדר הדתי המחקר/פרויקט הזיכרון והזדקנות (ROSMAP), מחקר אורכי שעקב אחר זיכרון, מוטורי, ושינויים גנטיים אחרים, מהן נרשמו של אנשים מבוגרים, מהן נרשמו של אנשים נרשיו, מהן נרשמים, מהן נרשמים, מהן נרשמים של אנשים שנראו נדירים. ABCA7.
החוקרים ביצעו רצף RNA חד-תאי של נוירונים מנשאים ABCA7 אלה, מה שמאפשר להם לקבוע אילו גנים אחרים מושפעים כאשר חסרים ABCA7. הם מצאו כי הגנים שהושפעו באופן משמעותי ביותר נפלו לשלושה אשכולות הקשורים למטבוליזם של שומנים, נזק ל- DNA וזרחן חמצוני (התהליך המטבולי בו התאים משתמשים בכדי לתפוס אנרגיה כ- ATP).
כדי לחקור כיצד שינויים אלה עלולים להשפיע על תפקוד הנוירונים, החוקרים הציגו גרסאות ABCA7 לנוירונים הנגזרים מתאי גזע פלוריפוטנטיים המושרים.
תאים אלה הראו רבים מאותם ביטוי גנים משתנים כמו התאים מדגימות המטופלים, במיוחד בקרב גנים הקשורים לזרחן חמצוני. ניסויים נוספים הראו כי "שסתום הבטיחות" שמאפשר בדרך כלל למיטוכונדריה להגביל עודף הצטברות מטען חשמלי היה פחות פעיל. זה יכול להוביל ללחץ חמצוני, מצב המתרחש כאשר יותר מדי רדיקלים חופשיים מפגיעים בתאים מצטברים ברקמות.
באמצעות תאים מהונדסים אלה, החוקרים ניתחו גם את ההשפעות של גרסאות ABCA7 על חילוף החומרים של השומנים. תאים עם הגרסאות שינו את חילוף החומרים של מולקולה הנקראת פוספטידילכולין, מה שעלול להוביל לקשיחות ממברנה ועשויים להסביר מדוע הממברנות המיטוכונדריות של התאים לא הצליחו לתפקד כרגיל.
דחיפה בכולין
ממצאים אלה העלו את האפשרות שהתערבות במטבוליזם של פוספטידילכולין עלולה להפוך חלק מההשפעות הסלולריות של אובדן ABCA7. כדי לבדוק את הרעיון הזה, החוקרים טיפלו בנוירונים עם מוטציות ABCA7 עם מולקולה בשם CDP-choline, מבשר לפוספטידילכולין.
כאשר תאים אלה החלו לייצר פוספטידילכולין חדש (צורות רוויות וגם לא רוויות), גם פוטנציאל הממברנה המיטוכונדרית שלהם חזרו לשגרה, ורמות הלחץ החמצוניות שלהם ירדו.
לאחר מכן השתמשו החוקרים תאי גזע פלוריפוטנטיים שנגרמו כדי לייצר אורגנואידים רקמות תלת -ממדיות העשויות נוירונים עם גרסת ABCA7. אורגנואידים אלה פיתחו רמות גבוהות יותר של חלבוני בטא עמילואידים, המהווים את הלוחות שנראו במוחם של חולי האלצהיימר. עם זאת, רמות אלה חזרו לשגרה כאשר האורגנואידים טופלו ב- CDP-choline. הטיפול גם הפחית את יכולת ההיפראקציה של הנוירונים.
במאמר של 2021, מעבדה של צאי מצאה כי טיפול ב- CDP-choline יכול גם להפוך רבים מההשפעות של גרסת גנים אחרת הקשורה לאלצהיימר, APOE4, בעכברים. כעת היא עובדת עם חוקרים מאוניברסיטת טקסס ובמרכז הסרטן אנדרסון, בניסוי קליני ובוחן כיצד תוספי כולין משפיעים על אנשים הנושאים את הגן APOE4.
כולין נמצא באופן טבעי במזונות כמו ביצים, בשר, דגים, וכמה שעועית ואגוזים. הגברת צריכת כולין עם תוספי מזון עשויה להציע דרך עבור אנשים רבים להפחית את הסיכון שלהם למחלת אלצהיימר, אומר צאי.
"מ- APOE4 לאובדן תפקוד APOE4 ABCA7, המעבדה שלי מדגימה כי הפרעה בהומאוסטזיס בשומנים מביאה להתפתחות הפתולוגיה הקשורה לאלצהיימר, וכי החזרת הומאוסטזיס של שומנים, כמו באמצעות תוסף כולין, יכולה לשפר את הפנוטיפים הפתולוגיים הללו," היא אומרת.
בנוסף לגרסאות הנדירות של ABCA7 שלמדו החוקרים במאמר זה, יש גם גרסה נפוצה יותר שנמצאת בתדירות של כ -18 אחוז באוכלוסייה. גרסה זו נחשבה כבלתי מזיקה, אך צוות ה- MIT הראה כי תאים עם גרסה זו הציגו רבים מאותם שינויים בגנים במטבוליזם של שומנים שמצאו בתאים עם גרסאות ABCA7 הנדירות.
פון מיידל אומר כי "יש יותר עבודה שצריך לעשות בכיוון הזה, אבל זה מצביע על כך שתפקוד לקוי של ABCA7 עשוי למלא תפקיד חשוב בחלק גדול בהרבה מהאוכלוסייה מאשר סתם אנשים הנושאים את הגרסאות הנדירות".
המחקר מומן, בחלקו, על ידי קרן אלצהיימר, קרן החופש ביחד, קרן משפחת קרול וג'ין לודוויג, ג'יימס ד. קוק והמכונים הלאומיים לבריאות.
