מחקרים חדשים מגלים כי תאים חיסוניים תוקפים סיבי עצב של גזע המוח הקשורים לריח, מה שהופך את אובדן הריח לסימן המוקדם ביותר שניתן לגילוי למחלת אלצהיימר, וחלון פוטנציאלי לאבחון קודם.
לִלמוֹד: Locus מוקדם Coeruleus noradrenergic אובדן אקסון מניע את תפקוד הריח במחלת אלצהיימר. קרדיט תמונה: תמונת קרקע/Shutterstock.com
מחקר שנערך לאחרונה ב- תקשורת טבע בוחן כיצד האובדן המוקדם של גזע המוח Locus coeruleus (LC) אקסון נוראדרנרי משפיע על תפקוד לקוי של הריח במחלת אלצהיימר (מוֹדָעָה).
הפחיתה את הרגישות לחוליה במחלת אלצהיימר
AD היא הצורה החמורה ביותר של דמנציה, המאופיינת בתצהיר חוץ תאי של β-amyloid (Aβ), צבירת טאו הקשורה למיקרו-צינור, ויצירת רובד Aβ. חשוב לציין כי הצלחה טיפולית נשענת מאוד על האבחנה המוקדמת ביותר האפשרית. לפיכך, פיתוח הבנה מפורטת של המנגנונים שקדמו להופעה הראשונה של תסמינים קוגניטיביים הוא קריטי.
מערכת LC-NA מושפעת מוקדם במיוחד בספירה. היפר -פוספורילציה של טאו סוטה (PTAU) מתגלה לראשונה באתר זה, מה שהביא את החוקרים להתמקד בעיקר בהשפעות של PTAU על פיזיולוגיה של LC. לעומת זאת, הספרות על ההשפעה של Aβ על תפקוד לקוי של LC היא נדירה. המוח הקדמי נוראדרנלין (NA) מסדיר תהליכים פיזיולוגיים שונים ונגזר כמעט לחלוטין מ- LC.
באופן סימפטומי, הופעת המוקדמת של AD מסומנת לרוב על ידי תפקוד לקוי של הריח, כאשר המטופלים נותרו בדרך אחרת היטב וקוגניטיבית. למרות השכיחות השכיחה של ירידה ברגישות הריח במקרי AD, מנגנוני הפעולה המדויקים נותרו לא ברורים.
על המחקר
האפליקציהNL-GF נבחר קו עכבר, בו שופרה AP פתוגני על ידי שילוב של שלוש מוטציות שונות הקשורות ל- AD. נעשה שימוש בעכברים זכר ונקבה, בגילאי אחד, שנתיים, שלושה ושישה חודשים. אפליקציהNL-GF עכברים נחצו עם עכברים DBH-Cre כדי לתפעל את המערכת Coeruleus noradrenergic Locus. אפליקציהNL-GF עכברים נחצו גם עם נקיעת TSPO גלובלית, ששמרה על אקסוני LC והתנהגות הריח.
רקמות מוח של עכבר היו קבועות והיו נתונים לניתוח חיסוני. תמונות תלת מימדיות (3D) של דגימות אלה נרכשו באמצעות מיקרוסקופיה קונפוקלית. תמונות z-stack של שמונה מיקרוגליה לכל עכבר נרכשו משלושה בעלי חיים בקבוצה בשכבה החיצונית Plexiform.
כימותו צפיפות סיבים נטו, IBA1-Microglia ואזור NAB228-Aβ-Plaque. קולוקליזציה של פוספטידיל -סרין (PS) ברשת+ LC Axon, C1Q ברשת+ אקסון LC, חלב שומן חלב-EGF גורם 8 חלבון (MFG-E8) ברשת+ LC Axon, ו- Translocator Protein 18 kDa (TSPO) ב- IBA1+ מיקרוגליה נותחה. הקולוקליזציה נקבעה בנפח ונורמליזציה לצפיפות האקסון נטו.
רקמת מוח מתשעה בני אדם בריאים לא מושפעים, שמונה נבדקים פרודרומליים ושישה חולי AD הושגו מבנק המוח מינכן. פרטים דמוגרפיים של כל הנבדקים נאספו.
ממצאי לימוד
המחקר הנוכחי צפה בניוון אקסון מוקדם של LC, במיוחד לנורת הריח (OB), החל בין חודשיים לחודשיים בעכברי APPNL-GF. בהשוואה לבעלי חיים מסוג פראי (WT), עכברי APPNL-GF בני חודש הציגו צפיפות אקסון LC ללא שינוי, אשר השתנתה בהדרגה. לדוגמה, כאשר העכברים היו בני חודשיים, הם עברו הפסד של 14% סיבים, שהתקדם ל 27% לאחר 3 חודשים ו -33% לאחר 6 חודשים.
יתר על כן, אקסוני LC החלו להתדרדר בקליפת המוח הפירופית, בהיפוקמפוס ובקליפת המוח הקדמית המדיאלית בין 6 ל 12 חודשים לכל המוקדם. בגיל שלושה חודשים לא נרשמה ירידה בצפיפות של כולין-אצטיל-טרנספרז (CHAT+) ולא של טרנספורטר סרוטונרגי (SERT+). ממצאים אלה מראים כי אובדן האקסונים ב- OB היה ספציפי למערכת LC-NA בגיל זה.
השכבה הפנימית הפנימית של ה- OB נקבעה כאזור עם אובדן האקסון הבולט ביותר, ואחריו השכבה החיצונית Plexiform. אפילו ללא התצהיר משמעותי של פלאק Aβ, OB Microglia גדל בין גיל חודשיים ל -3 חודשים.
המחקר הנוכחי הדגיש את אובדן סיבי ה- LC כלא תלוי בכמות ה- Aβ החוץ תאי. פנוטיפ עקבי של הריח התגלה באפליקציהNL-GF עכברים בגיל 3 חודשים, שניתן לראות בהם כביטוי ההתנהגותי המוקדם ביותר הקשור לספירה. ירידה בשחרור NA הוערכה בעכברי APPNL-GF בהשוואה לבעלי חיים WT לכל ריחות שנבדקו. ממצאים אלה קיבלו תוקף במבחנים אימונוהיסטוכימיים.
השפעה דיפרנציאלית על פוטנציאל קרום התאים המיטרלי נצפתה ב- WT ו- APPNL-GF עכברים. ממצאי מהדק הטלאים אישרו כי יישום Clozapine-N-Oxide (CNO) מפעיל בקלות נוירונים LC. עם זאת, הפעלת LC כימוגנטית לא הצילה את התנהגות הריח, והדגישה תלות מבנה לתפקוד באקסונים שלמים. ממצאים ניסויים הצביעו בחוזקה על קשר מבנה לתפקוד של אקסוני LC ב- OB בהקשר של התהפכות.
רצף RNA (RNA-seq) של מיקרוגליה מבודדת מ- OBS ל- WT ו- APPNL-GF עכברים לאחר חודשיים בוצעו. ניתוח רצף זה חשף תאי מיקרוגליה מוגברים המבודדים מבית האפליקציהNL-GF בַּעֲלֵי חַיִים.
ניתוח אונטולוגיה של גנים הצביע על כך שמספר גנים ממלאים תפקידים בסינפסה ובפלסטיות, בעוד שרק שני גנים שבאו לידי ביטוי דיפרנציאלי היו קשורים לפגוציטוזיס. מבחנים פונקציונליים, כולל בַּמַבחֵנָה ספיגה ו in vivo קולוקליזציה של CD68, הדגימה פעילות פגוציטית מוגברת. נפח גבוה יותר של רשת+ Immunosignal נרשם בתאי מיקרוגליה בודדים מהאפליקציהNL-GF עכברים בהשוואה לבעלי חיים WT, מה שמעיד עוד על עלייה בפעילות הפגוציטית. המחקר הנוכחי צפה בפעילות הפגוציטית מוגברת באפליקציהNL-GF עכברים לעומת חיות WT באותו גיל.
אקסונים של OB LC הראו חיצוני PS מוגבר וקישוט MFG-E8, וסימנו אותם לפגוציטוזיס מיקרוגליאלי. ההיפראקטיביות של LC נקשרה ל- Ca2+-החיצה של PS תלוי, ומספקת טריגר מכניסטי לפינוי. אין שינוי משמעותי ברכיב השלמה 1Q (C1Q) לרשת+ אקסונים באובססיביות לאפליקציהNL-GF עכברים בהשוואה לעכברי WT.
ממצאים ניסיוניים הצביעו על כך שפגוציטוזיס מיקרוגליאלי של אקסונים NA ב- OB יכול להיות הגורם הבסיסי לאובדן האקסון הקדום המתקדם באפליקציהNL-GF עכברים. דיסס יתר של אפליקציות מוגבלת LC הספיק כדי לגרום לאובדן אקסון OB והיפוזמיה, ומאשר קישור סיבתי.
המחקר הנוכחי צפה גם על אותות TSPO מוגברו ב- OBS לחולים עם AD פרודרומלי, מה שמשקף ככל הנראה צפיפות מיקרוגליאלית מוגברת ולא הפעלה בתא יחיד.
מסקנות
המחקר הנוכחי הדגיש כי המנגנון הבסיסי להיפוזמיה יכול להיות גירעון חושי המוערך ב- AD. בעתיד ניתן להשתמש בהערכות משולבות, כולל בדיקות הריח וסמנים ביולוגיים של CSF ודם, לאבחון AD קודם. גישה משולבת זו יכולה לשמש גם כדי לחזות את התקדמות המחלה והתוצאה.
הורד את עותק ה- PDF שלך עכשיו!
