במחקר חדש שפורסם ב Journal of Hepatologyחוקרים ממכון סן רפאלה טלטון לטיפול גנים (SR -TIGET) מראים שרק 15-20% מההפטוציטים בעכברים שזה עתה נולדו – המכונה הפטוציטים קלונוגניים – אחראים לייצור מעל 90% ממסת הכבד למבוגרים.
לממצאים אלה השלכות עיקריות על טיפול בגנים לילדים. הבנת הדינמיקה של תת קבוצה זו של הפטוציטים בשלב מוקדם של החיים יכולה לעזור למדענים להשיג תיקון יעיל ועמיד יותר של מחלות כבד בירושה דרך in vivo אסטרטגיות להנדסת גנים כמו העברת גנים לנטביראל ועריכת גנום.
טכנולוגיות מהדור האחרון חושפות טפסים סלולריים
הצוות שילב טרנסקריפטומיקה תאי יחיד וחדישים מתקדמים, עקבות קלונליות ומודלים מתמטיים כדי לנתח כיצד הפטוציטים מתפשטים ובוגרים לאחר הלידה. גישה זו אפשרה להם לזהות לא רק את התאים הקלונוגניים אלא גם את האותות המולקולריים ונישות הרקמות המווסתות את פעילותם.
בעזרת טרנסקריפטומיקה מרחבית, תפסנו את הלוקליזציה המדויקת והזהות התמלולית של הפטוציטים במהלך צמיחת הכבד לאחר הלידה. זה נתן לנו מבט חסר תקדים כיצד קבוצות המשנה השונות של הפטוציטים מתפשטים ובוגרים. "
ד"ר מישלה מילאני, מחברת המחקר הראשונה של המחקר
תזמון וזהות תאים מעצבים הצלחה בטיפול גנטי
החוקרים מצאו כי עריכת גנים על ידי תיקון מכוון הומולוגיה (HDR) מועשרת באופן משמעותי בתוך הפטוציטים הקלונוגניים, ובכך מביאה להתרחבות של שיעור אזור הכבד שנערך בגנים בסוף צמיחת האיברים. מצד שני, וקטורים עדשים מפיצים באופן שווה יותר בין אוכלוסיות הפטוציטים, אך יעילותם מושפעת ממצב ההתבגרות ומיקומם של התאים – ובמיוחד הופעת זהות פרי -מרכזית (PC) לאחר הגמילה, הקשורה להרשעת הווקטור המופחתת כתוצאה מפעילות פרוטאום מוגברת.
"הידיעה שהכבד מתיר פחות להעברת גנים באזורים מסוימים שכן הוא מתבגר עוזר לנו לשכלל לא רק לאילו תאים למקד, אלא גם מתי לטפל", אומר ד"ר פרנצ'סקו סטרינירי, סופר ראשוני.
טיפול מקדים עם מעכב פרוטאזום החזיר את ההולכה לנטוויראלית בהפטוציטים בוגרים, מה שמרמז שניתן יהיה לשנות את המחסום הזה באופן פרמקולוגי כדי לשפר את אספקת הגנים בכבדים בוגרים.
נישה משותפת לצמיחה והתפשטות
ממצא מפתח נוסף הוא גילוי נישת רקמות מאלפות מתמחות בכבדים בילודים, שם נמצאים הפטוציטים קלונוגניים בסמיכות לתאי אבות המטופואטיים. לוקליזציה משותפת מרחבית זו מציעה מאגר משותף של אותות צמיחה ועשוי לפתוח אפשרויות חדשות לרפואה רגנרטיבית.
לקראת טיפולי גנים לילדים עמידים
"מחקר זה מרחיב את ההבנה שלנו כיצד הכבד גדל ומתבגר וכיצד אנו יכולים להתערב מוקדם בחיים כדי לתקן מחלות גנטיות באופן עיקרי", אומר ד"ר אלסיו קנטור, סופר בכיר ותואם. "על ידי זיהוי הפטוציטים הספציפיים שמדלקים את צמיחת הכבד – וכיצד הם מגיבים למסירת גנים – אנו יכולים כעת לתכנן טיפולים יעילים ומתמשכים יותר לילדים."
ד"ר קנטור קיבל לאחרונה מענק יוקרתי של Consolidator ממועצת המחקר האירופית (ERC) כדי לחקור עוד יותר את מנגנוני הדינמיקה של רקמות הכבד ולתרגם אותם ליישומים טיפוליים.
המחקר נערך בשיתוף עם ד"ר אנדרס מורו מהמרכז הבינלאומי להנדסה גנטית וביוטכנולוגיה (ICGEB), טריאסטה, והיה כרוך בתרומות רב-תחומיות של ביולוגים מולקולריים, פיזיקאים וביואינפורמטיקאים ב- SR-Tiget והמכון המדעית של סן רפאלה.
מחקר זה נתמך בעיקר על ידי פונדזיונה טלטון, משרד הבריאות האיטלקי ותוכנית האיחוד האירופי אופק 2020.
