גישה חדשה לתגובה מבוססת מגדילה את היכולת לסנתז אתרים ויניליים – אבני בניין מרכזיות עבור מולקולות רבות החשובות לבריאות האדם. המכתבים האורגניים של האגודה הכימית האמריקאית פרסמו את הפריצה, שנעשו על ידי כימאים מאוניברסיטת אמורי.
קל להתרבות השיטה שלנו ומבוססת על תרכובות זמינות וזולות באופן נרחב. אנו יכולים ליישם שיטה זו לייצור מוצרים טבעיים מרובים, כולל אתרים ויניליים חדשים. "
סן פאם, מועמד לתואר שלישי אמורי ומחבר העיתון הראשון
המחקר שלה משפר את האמינות, התשואה והכלליות של מה שמכונה תגובת צ'אן-אוונס-לאם. שיפורים אלה מרחיבים מאוד את פוטנציאל התגובה לסינתזה של תרכובות מורכבות ופעילות ביולוגית למחקר תרופות.
"סן פאם הדגימה שהשיטה החדשה שלנו פועלת למספר שילובים של מגיבים, ומייצרת לפחות 15 תרכובות חדשות שהיו בעבר לא ידועות וככל הנראה היו די קשה להכין באמצעות אסטרטגיות סינתטיות ידועות אחרות", אומר פרנק מקדונלד, מחבר הבכיר של העיתון והפרופסור לכימיה של אמורי.
מקדונלד הוא גם חבר בתוכנית המחקר לטיפול תרופתי והתפתחותי במכון לסרטן Winship באוניברסיטת אמורי.
מיטוב הסינתזה לגילוי תרופות
מעבדת מקדונלד בוחנת שיטות חדשות ומשופרות להכנת תרכובות אורגניות – במיוחד תרכובות ביו -אקטיביות שעשויות להפוך לסוכני תרופות חדשים.
תחום אחד המעניין הוא סינתזה של פלסמלוגנים, סוג של מולקולת שומן, שנמצאת בעיקר בקרומי תאים. מחקרים ראשוניים מראים כי פלסמלוגנים מעורבים במגוון פעילויות ביולוגיות מועילות, כולל אנטי חמצון ואנטי דלקת.
אתרים ויניליים – המורכבים מאטום חמצן המחובר ישירות לאטום פחמן המקושר לאטום פחמן אחר – הם ביניים סינתטיים חשובים לסינתזה של תרכובות ביו -אקטיביות רבות. אתר וינילי ספציפי, עם אלקן מחובר, הוא ביניים לפלסמאלוגן.
עם זאת, השיטות המעטות הידועות לסינתזת אתרים ויניליים עם אלקן מצורף הגבילו את יישומיהם.
במשך כמעט שש שנים, מעבדת מקדונלד עבדה על פיתוח דרך טובה לייצר אבני בניין מרכזיות אלה. אסטרטגיה אחת הייתה לנסות למנף את התגובה של צ'אן-אוונס-לאם. Chan-Evans-Lam, שפותח לפני 25 שנה, הוא תגובה צולבת-צימוד המהווה קשר פחמן פחמן בעזרת זרז נחושת.
בעוד שהתגובה עובדת היטב עם מגיבים פשוטים, מעבדת מקדונלד מצאה שהיא ייצרה רק תשואות נמוכות כאשר קושרת שני מגיבים מורכבים מבחינה מבנית. זה הפך את השיטה לבלתי מעשית לסינתזה המולקולרית הדרושה לייצור אתרים ויניליים.
"התגובה הזו גם קצת קפריזית", אומר מקדונלד. "זה לא ניתן לשחזר כל כך בקלות ונראה שזה לא ניתן לכוונון עדין לצרכים שלנו."
החיפוש אחר רמזים
לפני כשנתיים, המעבדה כמעט ויתרה על המסע שלה להגביר את הפוטנציאל של תגובת צ'אן-אוונס-לאם. ואז סן פאם הסכים לקחת על עצמו את הפרויקט.
"אני אוהב לפתור בעיות, ככל שמאתגר יותר, כך ייטב", אומר פאם.
בעיה אחת שהמעבדה נתקלה בתגובת Chan-Evans-Lam היא שזרז האצטט הנחושת הוא מה שמכונה קומפלקס דימר-שתי מולקולות הקשורות זו לזו. כדי לזרז את סוג תגובות השרשרת שהמעבדה ביקשה, היו צורך לפרק את מולקולות הנחושת המזווגות למונומרים, או מולקולות בודדות.
"התחלתי לקרוא ניירות כימיה אורגנית על פירוק הדימר הזה, מאמרים שלא היו קשורים אפילו לתגובה זו", אומר פאם.
היא בילתה חודשים בעשיית מחקר זה, סרקה אינספור מאמרים.
"הפעלת ניסויים אקראיים היא בזבוז זמן ומשאבים, אז אני אסטרטגי לגבי עיצוב התגובה שלי", מסביר פאם. "קריאה היא כיצד אני מפתחת השערות אסטרטגיות לכל תגובה שאני בודק."
היא מצאה מאמר המדווח על השימוש בליגנד מסוים – מפעיל זרזים הנקשר למתכת – כדי לפצל את הדימר למונומרים.
היא ניהלה ניסויים באמצעות מפעיל זרז חדש זה כדי לסנתז את תרכובת הבדיקה.
התוצאה הניבה רק 20 אחוז מתרכובת היעד, אחוז נמוך מכדי להפוך את השיטה למעשית. PHAM סקר כמה מפעילי זרזים נוספים עם תכונות כימיות דומות.
"לא משנה מה ניסיתי לא יכולתי לשפר את התשואה שמעבר ל 50 אחוז, וזה עדיין לא מספיק טוב", היא אומרת. "פגעתי בקיר."
התמדה משתלמת
פאם ניהל ניסויים קפדניים כדי לעקוב ולנתח כל שלב בתהליך התגובה כדי להבין עוד יותר את חולשותיה. היא מציינת את הצעד בו התגובה הניבה תוצר לוואי לא רצוי. זה הוביל לתובנה שהזרז היה צריך להתחדש מהר יותר כדי להעדיף את המסלול למתחם היעד.
"באותה נקודה ניסיתי גז חמצן כגיב לחידוש הזרז", אומר פאם. "השתמשתי בבלון כדי לשאוב בחמצן. זה היה מאתגר להבטיח שהוא יקבל מספיק."
פאם יונה חזרה לספרות המדעית, מבלה חודשים בקריאה של מאמרים מכניסטיים על מחזור קטליטי והתחדשות. לבסוף היא מצאה רמז שהיא צריכה: מאמר המציין את השימוש במי חמצן אורגני כמתחדש קטליטי, ולא גז חמצן, כדי להתגבר על מצב דומה.
"בעצם פגעתי בכל הקופה," אומר פאם.
היא העבירה ניסויים נוספים עם היצירה הסופית הזו של הפאזל במקום.
הטלת מסלולי הנחה לאחרים
השיפורים של PHAM הכאיבו את התגובה, הפחיתו תוצרי לוואי לא רצויים והגדילו את התשואה ל 80 אחוז עבור תרכובת היעד.
היא גם השיגה תשואות טובות לפחות 15 תרכובות שונות חדשות בספרות – והדגימה כי השיטה שלה חלה על מגוון רחב של מבנים מורכבים החשובים לגילוי התרופות.
מעבדת מקדונלד אמורה לבנות כעת על עבודתו של PHAM כדי להמשיך במחקר הפלסמאלוגן שלה.
"השיפורים של סן הופכים את התגובה הזו לשיטה אמינה ושימושית הרבה יותר", אומר מקדונלד. "רכיבי הזרז והתגובה החדשים כולם זולים יחסית ובטוחים לשימוש, ואנחנו מקווים שחוקרים אחרים יבדקו גם את הפוטנציאל שלה ליישומים סינתטיים."
העיתון המתאר את השיטות להשגת פריצת דרך משרת מטרה רחבה יותר.
"אני מקווה שכאשר אנשים אחרים נתקלים בבעיה בעבודה עם מצעים דומים והם קרובים לוותר", אומר פאם, "הם יקראו את העיתון שלנו ויפגעו ברמז שעוזר להם להמשיך."
