מתח אצל אמהות גורם לאקזמה בעכברים שזה עתה נולדו באמצעות שינויים בתאי חיסון

מדענים מראים כי לחץ טרום לידתי מעצב מחדש תאי תורן עוברי ונוירונים חושיים, ויוצר מחסום עור שביר המעורר אקזמה מוקדמת בחיים בעכברים.

מחקר: לחץ אימהי מעורר אקזמה מוקדמת בחיים באמצעות תכנות תאי תורן עוברי. קרדיט תמונה: פרוסטוק-סטודיו / Shutterstock

מחקר שנערך לאחרונה גילה כי לחץ אימהי מעורר אקזמה מוקדמת בחיים בעכברים באמצעות תכנות תאי תורן עוברי. לחץ טרום לידתי (PS) הוא חשיפה חוזרת ונשנית למצבים נרתעים בהריון, כולל מאמץ רגשי. על פי החשד, PS משפיע על מערכות הומאוסטטיות לתינוקות. אקזמה לילדים מתפתחת בדרך כלל במהירות לאחר הלידה, לרוב באתרי כיפוף הנתונים ללחץ מכני. בעוד שמחקרים אפידמיולוגיים מצביעים על קשר בין PS לבין סיכון גבוה יותר לאקזמה אצל ילדים, טרם נקבעו קשרים סיבתיים, וממצאי המחקר נותרו פרה -קליניים.

המחקר והממצאים

המחקר הנוכחי הראה כי לחץ אימהי גורם לאקזמה מוקדמת בחיים דרך הפרעה מונעת קורטיקוסטרון של תאי תורן בעור העובר ונוירונים חושיים. ראשית, החוקרים השתמשו במודל עכבר PS כדי לחקור את ההשפעות של PS על דלקת דרמטיטיס אטופית בלידה. סכרים בהריון נחשפו לאור בהיר למשך 30 דקות שלוש פעמים ביום מיום עוברי 13 (E13) ל- E18. נוהל ה- PS לא השפיע על משקלם של סכרים בהריון או על המשקל וגודל המלטה של ​​הצאצאים. עורם של שמונה שבועות (W8) PS וצאצאי בקרה היה דומה להשוואה היסטולוגית ויזואלית.

עם זאת, אובדן מים טרנס-אפידרמלי גבוה נצפה במצב יציב בצאצאי W3 ו- W8, אינדיקטור למחסום רופף בדלקת עור אטופית. יתר על כן, סרום צאצאי W8 הראה רמות גבוהות של אינטרלוקין 5 (IL-5), 7 (IL-7) ו- 9 (IL-9), כמו גם ליגנד כימוקין מוטיב CXC 9 (CXCL9). החוקרים גילו גם חתימה חיסונית מעורבת שכללה תגובות מסוג 1, סוג 2, סוג 17 ותגובות רגולטוריות. בשלב הבא, הצוות פיתח דגם נזק לעור מכני רך על ידי הפשטת קלטת. זה לא עורר דלקת בצאצאי בקרה.

לעומת זאת, צאצאי W3 ו- W8 PS פיתחו נגעים אקזמטיים, המאופיינים בדלקת בולטת וחתימה חיסונית מעורבת (כולל סוג 1, 2 ו -17 תגובות) האופייניים לאקזמה ילדים. יתר על כן, צאצאי W8 היו נתונים לחיכוך רטוב קליל ורטוב כדי לחקות אתרי כיפוף רטובים. בעוד שצאצאי בקרת W8 לא הראו דלקת, צאצאי PS פיתחו נגעים קשים. נתונים אלה הצביעו על כך שמודל ה- PS היה קשור להתפתחות של נגעים דמויי אקזמה בצאצאים בתגובה לחיכוך מכני תמים.

הנגעים היו נבדלים מדלקת דרמטיטיס אטופית למבוגרים ונפתרו באופן טבעי עם הגיל בשבוע 24 (W24). בנוסף, צאצאי W8 PS הראו רגישות מכנית סומטית מוגברת באופן משמעותי בהשוואה לביקורות, המונעות על ידי שינויים טרנסקריפטיים ואנטומיים בנוירונים חושיים שאינם פפטידרגיים ו- C-LTMR. בשלב הבא, תאי חיסון CD45+ היו מבודדים מעור צאצאי W8 ו- W24 והיו נתונים לרצף RNA חד-תאי (SCRNA-seq). תאי תורן בעור בצאצאי PS הראו את השינויים ביותר עם שיפוץ נגישות של 530 מעלות וכרומטין שייצגו שינויים אפיגנומיים חולפים, אשר נורמלימו על ידי W24.

DEGs רבים בתאי תורן בעור של צאצאי PS היו גנים המעורבים בהיווצרות/סחר בגרגירים, מסלולי תגובת מתח ומטבוליזם/הפעלה של תאים. יתר על כן, תאי תורן העור של PS כבר הושלמו/מופעלים מאוד במצב יציב. בשלב הבא, הצוות העריך את תפקידם של תאי תורן בנגעים אקזמטיים בתגובה לחיכוך רטוב קליל ורטוב. לשם כך נעשה שימוש בשני דגמי עכבר טרנסגניים וחסרי תאים.

מודל עכבר אחד (MCPT5-CRE; DTA) חסר באופן סלקטיבי לרוב תאי תורן העור, בעוד שלשני (KITWSH/WSH) היו חריגות בנוסף למחסור בתאי תורן. שני הדגמים היו מוגנים כמעט לחלוטין מפני נגעים אקזמטיים הקשורים ל- PS. ראוי לציין כי שינויים נוירונים חושיים נמשכו בעכברים מוגנים, מה שמצביע על קיומם של מסלולים עצמאיים לדלקת ורגישות יתר מכנית. בשלב הבא, הצוות העריך אם PS משפיע על תכנות תאי תורן בעור העובר ברחם. למרות שהמספר וההפצה של תאי התורן נותרו ללא שינוי ב- E18.5, תאי התורן בעור העובר PS כבר הושלמו מאוד.

יתרה מזאת, מרבית תאי התורן המנוגדים היו נעליים שנגזרו מ- E18.5, ואילו מיעוט התאים מקורו בתאי גזע המטופואטיים. יתר על כן, מרבית תאי התורן ב- W8 היו ממוצא SAC חלמון, מה שהפך לבלתי ניתן לגילוי על ידי W24, והסביר את הרזולוציה הטבעית של הסימפטומים. לחץ סביבתי בהריון יכול להפעיל מערכות תגובת לחץ, כולל צירי האדרנל-אדרנל-מדולרי (SAM) וצירי ההיפותלמיה-יותרת המוח-אדרנל (HPA).

כיוון שכך, הצוות העריך אם נוירונים חושיים עובריים או תאי תורן ביטאו את הקולטן β2-אדרנרגי, אדרנו-קפטן בטא 2 (ADRB2), או את הקולטן הגלוקוקורטיקואיד, קולטן גרעיני משנה 3 חבר בקבוצה C (NR3C1), במהלך התפתחות, שילוב סימנים מה- SAM, בהצלחה.

החוקרים מצאו כי בעזרת מערכי נתונים ציבוריים של SCRNA-Seq של DRG של עכברים ופיתוח עור, מצאו כי נוירונים חושיים ביטאו רמות גבוהות של NR3C1 אך לא ADRB2 במהלך ההתפתחות. יתר על כן, ב- E13.5, מקרופאגים בעור ביטאו ADRB2, ואילו תאי תורן עור ביטאו רמות גבוהות של NR3C1 אך לא ADRB2, ואשרו את הספציפיות של איתות גלוקוקורטיקואידים. בשלב הבא, הצוות בדק את רמות הקורטיקוסטרון בממשק האימהי, שכן עור העובר נמצא במגע ישירות עם מי שפיר.

רמות הקורטיקוסטרון הועלו בנוזל מי שפיר ובדם של סכרים לחוצים, אך עלייה זו לא ניכרה בעוברים ב- E18.5 או לאחר הלידה. תאי תורן בעור העובר ב- E18.5 היו במעקב אחר דינמיקה של Degranulation בתגובה לגירויים שונים. תוספת קורטיקוסטרון הגדילה משמעותית את עוצמת הקרינה הממוצעת, מה שמצביע על כך שהיא יכולה לפעול ישירות על הפעלת תאי תורן עוברי.

יתרה מזאת, נוזל מי שפיר מועשר בקורטיקוסטרון משקיות חלמונים של PS גרם לעור העובר התורן של תאי תאים, ואילו זה משקות חלמון שליטה לא עשה זאת. יתר על כן, כדי להעריך את תפקיד הקורטיקוסטרון בנגעים אקזמטיים הקשורים ל- PS, הצוות פיתח פרוטוקול הכולל הזרקת מטראפון חוזרת ונשנית לפני כל סשן לחץ כדי לנרמל את רמות הקורטיקוסטרון בסכרים בהריון לחוצים.

Metyrapone מעכב באופן סלקטיבי Cytochrome P450 Family 11 Subfamily B חבר 1 (CYP11B1), האחראי לסינתזה של קורטיקוסטרון. פרוטוקול זה עיכב דוקרני קורטיקוסטרון שהופעלו על ידי PS ולא השפיעו על משקלם של סכרים בהריון או על צאצאיהם. זה גם לא הפחית את רמות הציטוקין שנמצאו בנוזל מי שפיר לאחר PS, מה שמצביע על כך שהשראה של סביבה פרו-דלקתית אינה תלויה בקורטיקוסטרון.

ראוי לציין כי צאצאי W8 PS שנולדו מסכרים שטופלו במטירפון היו מוגנים כמעט לחלוטין מפני נגעים אקזמטיים על חיכוך רטוב מתמשך קל. פרוטוקול זה מנע גם תוכניות הפעלה תאי תורן לא תקינות בעור E18.5 עוברי ו- W8. נוזל השפיר של סכרים שטופלו במטירפון לא הפעיל תאי תורן עובריים במבחנה, ומאשר כי קורטיקוסטרון, לא ציטוקינים דלקתיים, מניע את הפעלת תאי התורן העובר.

רלוונטיות תרגומית: נוירונים חושיים עובריים אנושיים ותאי תורן בעור ביטאו רמות NR3C1 גבוהות באופן דומה, ונשים בהריון אטופיות הראו רמות קורטיזול מוגברות בהגדרה מוקדמת, תוך אימות ממצאי העכבר. עם זאת, סיבתיות בבני אדם לא נקבעה, ונדרש מחקר נוסף.

מסקנות

לסיכום, מאפיינים חושיים ודלקתיים של אקזמה מוקדמת לילדים נובעים מהפרעות מולקולריות של הרחם של תאים חיסוניים ונוירונים הנגרמים על ידי תנודות בציר HPA האימהי.

הממצאים מגלים כי תאי תורן בעור העובר ממלאים תפקיד קריטי בהתפתחותם של נגעים אקזמטיים בלידה. מחסום העור "המפורש" הזה של ילודים יכול לנטות את התינוקות ל"צעדה האטופית "(התקדמות לאלרגיות למזון/אסטמה). עם זאת, התקדמות מוצעת זו נותרה ספקולטיבית ולא הודגמה ישירות במחקר.

בסך הכל, הבנה מעמיקה יותר של שיווי המשקל בממשק האימהי עשויה לסייע בפיתוח התערבויות כדי להפחית את ההשפעה של גורמים סביבתיים במהלך ההיריון.