הפרעות בטן צופות את הסיכון של אלצהיימר ופארקינסון לפני האבחנה

מצבים שכיחים וניתנים לטיפול במעיים מסמנים את מחלת האלצהיימר ופרקינסון הרבה לפני הסימפטומים, מה שסלל את הדרך לאסטרטגיות לבריאות המוח המותאמות אישית.

Nexus של המוח הבטן: מיפוי קישורים רב-מודאליים להתנוונות עצבית בסולם הביובנק. קרדיט תמונה: Inkoly / Shutterstock

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת התקדמות מדעיתקבוצה של חוקרים מיפתה קשרים זמניים, גנטיים, פרוטאומיים וקליניים בין הפרעות בציר הבטן-מוח לבין סיכון וסיווג של מחלת אלצהיימר (AD) ומחלת פרקינסון (PD) על פני ביו-אנשי אוכלוסייה.

רֶקַע

AD ו- PD משפיעים באופן מצטבר יותר מ -400 מיליון אנשים ברחבי העולם, מתאמנים משפחות, מקומות עבודה ומערכות בריאות. ציר המוח במעי הוא רשת דו כיוונית המקשרת בין דרכי העיכול ומערכת העצבים המרכזית באמצעות הורמונים, חילוף חומרים וחסינות.

אותות מסלולי עצבים, ציטוקין ואנדוקריניים, כך שהפרעות בעיכול, מצב תזונתי או ויסות גלוקוז יכולות להדהד במוח. מכיוון שמצבים שכיחים, כמו סוכרת, מחסור בוויטמין D והפרעות במעי תפקודי, הם נפוצים וניתנים לטיפול, הם עשויים להועיל לריבוד סיכונים וגילוי מוקדם, בעוד שהשפעות סיבתיות דורשות מחקר נוסף.

על המחקר

המחקר מינוף שלושה משאבי אוכלוסייה, כמו ה- Biobank הממלכה המאוחדת (UKB), הצמדת מידע אנונימית מאובטחת (SAIL) ו- Finngen. החוקרים אצרו 155 אבחנות מהסיווג הבינלאומי של מחלות, עדכון עשירי (ICD-10), והפרעו הפרעות אנדוקריניות, תזונתיות, מטבוליות ועיכול. מודלים של סכנות פרופורציונאליות של COX משוערים יחסי סכנה (HRS) ומרווחי ביטחון של 95% (CI) עבור AD או PD לאחר מכן, כאשר בדיקות מרובות מבוקרות באמצעות שיעור הגילוי השגוי (FDR) בשיטת בנימיני-הוכברג. כדי לבדוק אם תזמון חשוב, דגמים חזרו על עצמם בשלושה חלונות טרום -אגנוסטיים: 1–5, 5–10 ו 10–15 שנים לפני האבחנה.

סכנות חלוקת משנה אפורות עדינות שימשו כדי להסביר את הסיכון המתחרה למוות. ניתוחים אלה שמרו כיווני אפקט עבור מרבית הקודים, עם הנחתה מסוימת, ועקומות קפלן -מאייר הראו שכיחות מצטברת גבוהה יותר בקרב אנשים עם קודים משמעותיים.

ציוני הסיכון הפוליגניים (PRS) מחושבים מתוך סטטיסטיקות סיכום של שיוך גנום (GWAS), כאשר דגמי AD הותאמו לאפוליפופרוטאין E (APOE) ומודלים של PD הותאמו לסטטוס 2 (LRRK2) עשירים בלאוצין (LRRK2) ולגלוקוזיל-גרימידאז 1 (GBA1). הספציפיות הפרוטאומית נבדקה באמצעות פלטפורמת Olink ב- UKB, ונמשכה 1,463 חלבונים אצל 52,705 משתתפים.

לבסוף, מודלים לינאריים כלליים (GLMS) משולבים תכונות קליניות, גנטיות ופרוטאומיות כדי לסווג מקרים ובקרות, שפותחו והוערכו בבנק הביולוגי בבריטניה. שכפול הוחל רק על האסוציאציות האפידמיולוגיות ברחבי מפרש ופינגן, שכן פרוטאומיקה והמסווג היו UKB בלבד. כמו כן נמסר גם כלי זיען אינטראקטיבי כדי לחקור תוצאות.

תוצאות המחקר

על פני קבוצות, כמה הפרעות אנדוקריניות, תזונתיות, מטבוליות ועיכול ניבאו ספירה מאוחרת יותר. קודי ICD-10 משוכפלים עם HR מעל 1 כללו סוכרת תלויה באינסולין (E10), סוכרת לא תלויה באינסולין (E11), סוכרת לא מוגדרת Mellitus (E14), הפרעות של חילוף חילוף ליפופרוטאין (E78), חילויי ויטמין), חילויי חילוף של Lipoprotein (E78) (E78) (E55) (E55) של E55) (E55) (E55) (E55). איזון בסיס חומצה (E87), הפרעות מעיים תפקודיות אחרות (K59), וקודי דלקת במערכת העיכול כמו גסטרואנטריטיס אחרים שאינם סופיים וקוליטיס (K52), דלקת במערכת דלקת תריסריון (K29), דלקת הוושט (K20) וכן זיהומים במעיים חיידקים אחרים (A04).

טורפים ופקקת ורידית פריאנית (K64) הראו HR מתחת ל -1. עבור PD, סיכונים משוכפלים כללו דיספפסיה (K30), E10, E11 ו- K59, ואילו מחלה דיבוטית (K57), מחלות אחרות של המעיים (K63), והפרעות אחרות של ה- Peritoneum (K66) היו עם סיכון נמוך יותר. בסך הכל, 14 קודי ICD-10 משוכפלים עבור AD ו- 7 עבור PD על פני קבוצות.

אפקטים של תזמון בוטלו. ב- AD, E11 ו- E14 העניקו סיכון גדול יותר כאשר נרשמו 10 עד 15 שנים לפני האבחנה, ואילו E10 היה מוגבה בכל חלון. E55 ו- E87 היו קשורים הן לאבחון קרוב והן לאורך תקופת התצפית המלאה. ב- PD, E14 היה קשור מאוד ב 1-5, 5–10 ו- 10–15 שנים; E10 הגיע לשיא 5 עד 10 שנים לפני האבחנה; המחסור בוויטמינים אחרים בקבוצת B (E53) היה החזוי ביותר לשני עד 5 שנים לפני האבחנה; ו- K30 העניק סיכון לכל אורכו. עקומות UKB Kaplan – Meier הראו הסתברויות נמוכות יותר להישאר ללא AD או PD אצל אנשים עם קודים משמעותיים כמו E10, E11 ו- E14.

ניתוחי PRS חשפו נטל גנטי ממוצע נמוך יותר במקרים עם הפרעות משותפות בהשוואה למקרים מבודדים בשתי המחלות, לאחר התאמה ל- APOE ב- AD ו- LRRK2 ו- GBA1 ב- PD. לא אותרה אינטראקציה סינרגיסטית בין PRS לאבחנות ICD-10; יחס הסיכויים לאינטראקציה (OR) לא עלה על 1 ברמת המשמעות הנומינלית.

פרוטאומיקה באמצעות פלטפורמת Olink זיהתה 22 סמנים ביולוגיים שנבדלו זה מזה ב- AD לעומת בקרות ו- 156 שנבדלו זה מזה ב- PD. 37 חלבונים היו גבוהים יותר ב- AD כאשר היו קודיים ספציפיים המופיעים יחד, וחמישה היו גבוהים יותר ב- PD, מה שמצביע על כך ש- Comorbidities ציר מעיים מעצבים חתימות פלזמה. GLM ששילב אבחנות, יחסי ציבור ופרוטאומיקה ביצעו ביצועים טובים יותר של מודלים של מודליות יחידה, התומכים בסיווג רב-מודאלי ב- UKB בלבד.

מסקנות

מיפוי זה בקנה מידה ביולוגי של תנאי ציר המוח-מוח מגלה כי הפרעות שכיחות וניתנות לטיפול יכולות לחזות שנים מראש של AD ו- PD, עם תזמון שיכול ליידע אסטרטגיות מניעה. קישורים חזקים או קודמים לסוכרת, מחסור בוויטמין D, חוסר איזון אלקטרוליטי והפרעות במעי פונקציונליות מצביעים על סינון ושינוי סיכונים בטיפול ראשוני.

יחסי ציבור נמוכים יותר במקרים קומורבידיים ופרופילים פרוטאומיים מובחנים מרמזים על מסלולי סביבה חופפים ועם זאת בחלקם להתנוונות עצבית. מודלים רב -מודאליים המתייגים אבחנות, גנטיקה ופרוטאומיקה מוסיפים דיוק מעשי לסיווג ולשילוי קליני.

יחד, תובנות אלה תומכות באסטרטגיות של בריאות המוח המותאמת יותר ומותאמות אישית יותר. המגבלות כוללות את הפרוטאומיקה המוגבלת ל- UKB, הסתמכות על קודי אבחון ICD-10, הבדלים בין קבוצות והגבלה למוצא האירופי, המגביל את ההכללה.