מחקר ארוך טווח מראה כיצד גנים, תזונה ומטבוליזם מקיימים אינטראקציה לעיצוב סיכון דמנציה, כאשר התזונה הים תיכונית מציעה מסלולי הגנה לאלה הפגיעים ביותר.
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת רפואת טבעהחוקרים בדקו את הקשר המשותף בין סיכון גנטי, פרופילים מטבולומיים בפלזמה והקפדה על התזונה הים תיכונית (MedDiet) והשפעתם על דמנציה אירועים ותפקוד קוגניטיבי אובייקטיבי, זיהוי מטבוליטים ונתיבים העשויים לבטל את האסוציאציות הללו.
רֶקַע
כל שלוש שניות, מישהו מאובחן כחולה דמנציה, מעצב מחדש משפחות. מחלת אלצהיימר (AD) ודמנציות הקשורות למחלות אלצהיימר (ADRD) נובעות מביולוגיה שזורה זה בזה, הכוללת גנים כמו אפוליפופרוטאין E ε4 (APOE4), מטבוליזם של שומנים ואנרגיה, דלקת וגורמי סגנון חיים.
מטבולומיקה בפלזמה מספקת חלון לתהליכים אלה; תזונה, ובמיוחד התזונה הים תיכונית, יכולה להעביר מטבוליטים לעבר פרופילים בריאים במוח. עם זאת, קלינאים עדיין חסרים עדויות ארוכות טווח, ברמת האוכלוסייה המקשרת בין גנים, מטבוליטים ותזונה לתוצאות אמיתיות.
לעתים קרובות אנשים שואלים מה הם יכולים לעשות והאם הסיכון מושפע מאבות וביולוגיה. יש צורך במחקר נוסף כדי למפות מסלולים ניתנים לשינוי על רקע גנטי ושלבי חיים.
על המחקר
נותחו שתי קבוצות פרוספקטיביות: 4,215 נשים במחקר הבריאות של האחיות (NHS) ו -1,490 גברים במחקר המעקב של אנשי הבריאות (HPFS). דם בסיסי (1989–1992 ב- NHS; 1993–1996 ב- HPFS) עבר ספקטרומטריה של כרומטוגרפיה נוזלית-מסה (LC-MS), תוך כימות 401 מטבוליטים בפלזמה ב- NHS ו- 254 חפיפה ב- HPFS תחת בקרת איכות (QC).
גנוטיפ עם זקיפה ל 1000 גנום הניב גרסאות APOE4 ומחקרי אסוציאציה רחבי גנום (GWAS); חישוב ציוני הסיכון הפוליגני (PRSS) עבור ADRD (עם וללא אזור APOE) חושבו. דיאטה הוערכה באמצעות שאלוני תדר מזון למחצה (SFFQS) ומדד דיאטה ים תיכוני של תשעה רכיבים (MedDiet).
דמנציה שילבה אבחנות ומקרי מוות שדיווחו על עצמם המיוחסים לדמנציה עד 2023. הקוגניציה האובייקטיבית הוערכה באמצעות הראיון הטלפוני למצב קוגניטיבי (TICs), מבחן זיכרון מזרח בוסטון (EBMT), שטף מילולי, וניתוח ספרות לאחור ליצירת מרוכבי זיכרון גלובלי ומילולי.
סכנות פרופורציונליות של COX (PH) דגמי MEDDIET ומטבוליטים לדמנציה אירועים, עם תת -קבוצות על ידי TERTILES APOE4 ו- ADRD PRS.
מודלים לינאריים כלליים קישרו בין מדדיט עם מטבוליטים על ידי שכבות גנטיות. ניתוחי גישור בדקו האם מטבוליטים הסבירו את אסוציאציות המדיאט-דמנציה ביחס ל- APOE4. מודלים של חיזוי הוערכו באמצעות האזור שמתחת לעיקול (AUC) ובדאדק ה- C של הרל במערכות הבדיקה.
תוצאות המחקר
ברחבי 4,215 נשות NHS עקבו אחר השנים 1989 עד 2023, 485 פיתחו דמנציה; שכפול בקרב 1,490 HPFS גברים רשמו 121 מקרים. הומוזיגוזיות של APOE4 הציגו יחסי מטבוליום-דמנציה מובחנים: 49 אינטראקציות מטבוליט-גנוטיפ עמדו בשיעור גילוי שגוי (FDR) <0.05, הכל ספציפי להומוזיגוטות.
אסטרים של Cholesteryl (CES) ו- Sphingomyelins (SMS) היו קשורים לסיכון גבוה יותר של דמנציה, והיו חזקים ביותר בהומוזיגוטות APOE4, תואמים את דלקת הנוירואין הקשורה לכולסטרול ופגיעה של עמילואיד-בטה (Aβ).
לעומת זאת, גליצרידים הראו אסוציאציות הפוכות עם סיכון בקרב הומוזיגוטות, מה שמרמז על טיפול בשומנים משתנים; דפוסים דומים נצפו ב- HPFS. TAU 217 זרחני פלזמה (P-TAU217) בתת-משנה של NHS ניבאה סיכון דמנציה גבוה פי שלושה בהשוואה לחלק העליון לעומת הרבעונים התחתונים.
הדבקות בתזונה הים תיכונית קשורה לסיכון נמוך יותר לדמנציה ולשיפור הקוגניציה. אסוציאציות מגן היו החזקות ביותר בהומוזיגוטות APOE4 וניכרו בגנוטיפים אחרים. ברמת המטבוליט, ציוני MedDiet גבוהים יותר היו קשורים לגליצרידים בלתי רוויים יותר ופחות רוויים, כמו גם רמות גבוהות יותר של ביניים תזונתיים נוירו-הגנה או פחמן אחד, כמו פיפרין ובטאין.
בין אינטראקציות מרמזות (נומינליות), המדיאט היה קשור באופן הפוך לאספרגין רק בהומוזיגוטות APOE4 ולמטבוליט הקפאין 1,7-דימתילורי בחומצה בנשאים, אם כי אלה לא הגיעו למשמעות FDR.
בניתוח הגישור, 39.5% מאגודת המדיאט-דמנציה היו משמעותיים סטטיסטית רק אצל נשאים APOE4 והוסבר על ידי שבעה מטבוליטים, שזוהו באמצעות סינון סטטיסטי, כולל אלנטואין, C16: 1 לספירה, 1-מתילגנין, C18: 0 SM, 1,7-דימאתילוריץ ', C34: 5 זרחן פלזילן; פיפטידין; C34; C34; C34; C34ogen; לא נצפתה שום גישור בלא נשאים.
החיזוי השתפר בצניעות על ידי שילוב נתוני OMICS עם גורמי אורח חיים. במערכות בדיקות של NHS, אינדקס ה- C של הרל גדל צעד צעד ממודל בסיסי (גיל, חינוך, היסטוריה משפחתית, עישון, דיכאון, מדדיט) לאחר הוספת APOE4, PRS ADRD ומטבוליטים נבחרים.
ב- HPFS, אינדקס ה- C של הרל מדגמי COX הראו רווחים מצטברים בעת הוספת מידע גנטי ומטבוליט. הסברים תוספים של Shapley (SHAP) זיהו גיל, APOE4, PRS ומטבוליטים כתורמים המובילים, כאשר התזונה והמקצוע גם הם אינפורמטיביים.
לבסוף, אקראיות מנדליאנית (MR) וניתוח הקולוקליזציה תמכו קשרים סיבתיים משוערים בין מטבוליטים לקוגניציה או AD. אותות מגן כללו 4-guanidinobutanoate (4-GBA; חומצה גמא-אמינובוטירית (GABA) הקשורה למטבוליט), קרוטן דיול (1) וכן קרוטן דיול (2)ו גלוטמיןהתאמה עם מנגנונים בבקרת אקסיטוטוקסיות, הגנות redox והעברה עצבית.
יחד, הנתונים מצביעים על כך שצורות הרקע הגנטיות הנתיבים המטבוליים קשורים לדמנציה, וכי התנהגות מדדיט עשויה לתכנת מחדש את המסלולים הללו, במיוחד בהומוזיגוטות APOE4.
מסקנות
לסיכום, מחקר זה קושר בין גנטיקה, חתימות מטבולומיות בפלזמה והתנהגות תזונה ים תיכונית לדמנציה ומדוד קוגניציה בקבוצות גדולות לטווח הארוך.
איתותים המקובצים בהומוזיגוטות APOE4: CES ו- SMS מיושרים בסיכון, מדדיט עוקב עם גליצרידים חיוביים והגנה מתווכת מטבוליטים. למרות שהתחזית השתפרה רק בצניעות, הביולוגיה מציעה למניעת דיוק, תוך זיווג ייעוץ מודע לגנוטיפ עם הנחיות תזונתיות שמכוונות למסלולי שומנים ופחמן אחד.
הממצאים מצדיקים שכפול באבות אבות מגוונים, דגימה מטבולומית חוזרת לאורך זמן ומחקרי התערבות הבודקים אסטרטגיות תזונה ים תיכוניות מונחות מטבוליט, ומאפשרות למשפחות לפעול מוקדם יותר, להתאים אישית בחירות ולשמור על עצמאות קלינית.
מגבלות המפתח כוללות את המוצא האירופי בעיקר של המשתתפים, השימוש במדדים מטבולומיים בסיסיים בודדים ועיצוב התצפית, הנשען על תוצאות דמנציה מורכבות.
