סוג אחד של תרופות שהראו הבטחה בטיפול במחלות שנע בין סרטן ריאות ל- COVID-19 הן מעכבים קוולנטיים ממוקדים (TCIS). תרופות מולקולות קטנות אלה יוצרות קשרים קוולנטיים עם חלבוני היעד שלהן, ומאפשרות להן לקשור ולעכב את הפעילות בעוצמה יוצאת דופן.
מדד עיקרי עבור TCIs הוא שיעור יעילות ההפעלה המודד כמה מהר הם נקשרים למטרה ומפעילים אותו.
עם זאת, שיעור מהיר יותר יביא אותך עד כה רק, על פי אוניברסיטה חדשה במחקר באפלו.
החוקרים מצאו ששיעור יעילות ההפעלה מוגבר קשור לעוצמה גבוהה יותר של תרופות, אך רק לנקודה מסוימת. בסופו של דבר, ככל שה- TCIs עבדו מהר יותר, מישורי העוצמה שלהם, וזמן הכריכה כבר לא היה אינדיקטור טוב אם הם מועמדים לסמים מבטיחים.
תהליך היעילות של ה- TCI של הצוות, שפורסם ב -13 באוגוסט בכתב העת של החברה הכימית האמריקאית לכימיה רפואית, מדגיש איזון – ולא פשוט למקסם – את שיעור יעילות ההפעלה של מתחם בין קבוצה של פרמטרים אחרים.
זוהי מלכודת פוטנציאלית שבאמת לא נדונה ואינה ברורה כמו שאתה יכול לחשוב שזה יהיה. אם אתה פשוט עוקב אחר קצב יעילות ההפעלה, אתה יכול בסופו של דבר לבחור את התרכובת הלא נכונה. אנו רוצים לתת למפתחי תרופות בדיקה נוספת כיצד להבין את המתחם הטוב ביותר לפני שהם יגיעו רחוק מדי בהמשך הדרך. "
דייוויד הפנר, דוקטורט, המחבר הראשי של המחקר, עוזר סולו פרופסור לכימיה רפואית, מכללת UB לאמנויות ומדעים
המחקר הוא חלק מהעבודה המתמשכת של הצוות, הנתמכת על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות, לייעל את תהליך גילוי התרופות היקר והגוזל.
"גילוי סמים קשה. קבלת החלטות טובות בשלב מוקדם היא ממש חשובה", אומר הפנר. "לפעמים זה דורש לחזור ללוח השרטוט, כמו שעשינו במחקר זה, לייצר זרימת עבודה יעילה."
יש לאזן את המהירות עם סלקטיביות
החוכמה המקובלת היא שצריך לייצר תרופות ממולקולות דביקות מאוד כאשר הן מחייבות את היעד שלהן. זה מגדיל את הסיכויים שמספיק מולקולות יתקשרו מספיק יעדים בתוך תא כדי להיות יעילים.
TCIS מעלה את זה. הם לא צריכים להיות מיוצרים ממולקולות דביקות מטבען מכיוון שהקשר הקוואלנטי בינו לבין היעד שלו עושה את ההרמה הכבדה.
קשר זה הוא תוצאה של תגובה כימית בין שאריות ספציפיות של חלבון המטרה לקבוצה כימית תגובית המחוברת לפיגומי ה- TCI, המכונה "ראש נפץ".
"ראש הנציב מאפשר לך להכין TCI ממולקולה שיש לה פרופיל מחייב חלש", אומר המחבר הראשון של המחקר, טארה דמגני, חוקר פוסט -דוקטורט במעבדה של הפנר. "אתה יכול למעשה לפתח תרופה חדשה שאחרת לא תהיה יעילה."
הצוות של הפנר לקח 14 מולקולות מתקדמות ובדק את יכולתן כ- TCIs בקולטן גורם הגדילה האפידרמיס (EGFR), חלבון המסייע לתאים לצמוח ושם מוטציה יכולה לגרום לתאים לצמוח יותר מדי ולגרום לסרטן. TCIs כבר הראו כיעילים בקשירתם ולעכב EGFRs מוטציה, מה שהופך אותו לקרקע בדיקה טובה.
"צפינו שככל שה- TCIs הפכו מהר יותר, ההשפעות הסלולריות שלהם השתפרו, וזה הגיוני", אומר הפנר. "אבל ברגע שהם הגיעו למהירות מסוימת, הפסקנו לראות את זה מתואם להשפעות סלולריות טובות יותר. זו בעיה גדולה מכיוון שאם יש לך הרבה TCIs מהיר מאוד עם אותו בערך באותה עוצמה, אתה לא יודע אילו לתעדף לתרופות חדשות."
הם אפילו כללו מטבוליט בעייתי של מולקולה מאושרת קלינית בקרב 14 המולקולות. הסתמכות על שיעור יעילות ההפעלה בלבד לא הייתה יכולה לזהות אותו מהחבילה.
לפיכך, הם מציעים תהליך תכנון דו-שלבי המדגיש תחילה את הגדלת שיעור יעילות ההפעלה אך לאחר מכן שוקל מערכת פרמטרים רחבה יותר, כמו סלקטיביות היעד; זה מודד עד כמה תרופה נקשרת למטרה המיועדת שלה לעומת יעדים לא מכוונים.
"אנו מזכירים סלקטיביות מכיוון שמדדנו את זה ישירות, אבל זה יכול להיות אחד הפרמטרים הרבים והשונים", אומר הפנר. "הדבר המכריע הוא הבנה ששיעורי יעילות ההפעלה מפסיקים בסופו של דבר לספק מידע חשוב ועליך להבין דרך נוספת להבדיל הבטחה מתרכובות בלתי מתפשרות."
מחברים אחרים כוללים סטודנטים לתואר שלישי אומובולנלה אביודון, סורבי צ'יטניס וקישן פאטל וסטודנטים לתארים מתקדמים אביגיל לאנטרי, קלי לין ואמילי אוולט.
