מחקר חדש, שפורסם היום בכתב העת מַדָעמראה כיצד ליזוזומים – אברונים הפועלים כמו מערכת פינוי פסולת של תאים – מגיבים ללחץ על ידי הפיכתם למנפח בצורה לא תקינה, תהליך הנקרא שוויון ליזוזומלי הקשור למחלות רבות.
חיוני לבריאות הסלולרית, ליזוזומים מתפקדים היטב קשורים גם הם להזדקנות בריאה, כך שהבנה טובה יותר של הצעדים המעורבים בפאקואציה עשויה בסופו של דבר ליידע טיפולים חדשים לטיפול במחלות או לקדם הזדקנות בריאה, על פי הסופר הבכיר ג'יי שיאוג'ון טאן, Ph.D., עוזר פרופסור במחלקה לביולוגיה של סלולר באוניברסיטת פיטסבורו, ובחברה באגדות. הוא מרחיב את ממצאי המחקר בשאלות ותשובות הבאות.
מהו ווקול, ומהו שואב ליזוזומלי?
Vacuole הוא תא כבול ממברנה בתוך תאים, כמו בלון מים, המאחסן מים, מולקולות או פסולת. בתאי צמחים, הוואקול המרכזי גדול ומסייע לאחסון חומרים מזינים, לווסת לחץ ושומר על קשיחות מבנית. לתאי בעלי חיים אין בדרך כלל Vacuoles, אך הם מכילים תאים קשורים הנקראים ליזוזומים. שואב ליזוזומלי מתייחס למצב בו הליזוזומים מתרחבים בצורה לא תקינה כמו בלונים מנופחים יתר על המידה, הדומים לשקעים צמחיים.
איזה תפקיד ממלאים ליזוזומים בתאים, וכיצד משפיעה על שואב ליזוזומלי משפיע על תפקודם?
ליזוזומים חיוניים לבריאות התא. כמו מערכת סילוק פסולת, הם מעכלים חלבונים פגומים, חלקים שחוקים ופולשים לחיידקים. על ידי השפלת מגוון רחב של מקרומולקולות, ליזוזומים שומרים על תפקוד סלולרי ואורך חיים. שואב ליזוזומלי נחשב לאינדיקציה ללחץ או לקוי של ליזוזומים, וואקולים אלה נמצאים בספקטרום גדול של מצבים רפואיים, כולל הפרעות אחסון ליזוזומליות, הזדקנות, כימותרפיה, כימותרפיה, מחלת קדמיום, מחלות קדמיום.
מדוע אתה מעוניין להבין לחץ ליזוזומלי?
מכיוון שהליזוזומים הם אברונים "מקדמים אריכות ימים", אנו מעוניינים במיוחד בתהליכים שיכולים לשפר את היושרה והפעילות הליזוזומלית. אחד החזונות המנחים של המעבדה שלי בשנים האחרונות הוא כי לחץ ליזוזומלי קל עשוי למעשה להועיל על ידי הפעלת תגובות אדפטיביות המשפרות את האיכות והתפקוד הליזוזומלי. אנו בוחנים כיצד תאים מגיבים לצורות שונות של לחץ ליזוזומלי, בתקווה כי בסופו של דבר ניתן לרתום חלק ממנגנוני ההגנה הללו לקידום בריאות האדם ואריכות החיים.
מה הייתה מטרת המחקר הזה?
שואב ליזוזומלי נצפה במחלות רבות והדהים מדענים מזה עשרות שנים. עם זאת, אנו עדיין לא יודעים אם זה מזיק או מועיל, בעיקר מכיוון שהמנגנונים שמאחורי היווצרות Vacuole נותרו מובנים בצורה לא טובה. ללא ידית מולקולרית, לא ניתן היה להסיר באופן סלקטיבי ליזוזומים נפוחים אלה על מנת לבדוק את תפקידיהם הפיזיולוגיים והפתולוגיים. מטרתנו הייתה לחשוף את המנגנון הבסיסי של שואב ליזוזומלי – התקדמות המאפשרת לנו כעת לחקור את מה שעושים וואקולים אלה בפועל במחלות והאם מיקוד לתהליך הוואטציה יכול להציע פוטנציאל טיפולי לטיפול במחלות או להזדקנות בריאה.
מה היו הממצאים העיקריים?
גילינו שלתאים יש מערכת מפותחת היטב להניע שואב ליזוזומלי. בתגובה לסוגים רבים של לחץ, ליזוזומים מתמלאים במומסים, המושכים במים וממתח את הממברנה הליזוזומלית – כמו ניפוח בלון. הסיכון הפוטנציאלי לקרע ליזוזומלי מתגלה על ידי חלבון שקראנו Lyvac, או vacuolator lysosomal. LYVAC נצמד לליזוזומים לחוצים אלה, שם הוא מספק ליפידים, המשמשים אבני בניין ממברנה כדי לאפשר התרחבות ליזוזומלית באופן מבוקר. תהליך זה של שואב ליזוזומלי הוא תגובה טבעית ומווסתת מאוד. LYVAC ממלאת תפקיד מרכזי בתהליך זה, ועוזרת לתאים להסתגל ללחץ ולשמור על יציבות ליזוזומלית.
הופתעת מאחת מהתוצאות?
כֵּן! הופתענו במיוחד לגלות שנפיחות ליזוזומלית אינה סתם פגם פסיבי של התא – זהו למעשה תהליך מבוקר היטב. נראה כי התא יודע בדיוק אילו ליזוזומים נמצאים בצרות ושולח את החלבון Lyvac כדי לעזור רק לאלה. Lyvac עושה שני דברים: זה נדבק לליזוזום הלחץ ואז מסייע בהעברת שומנים אליו כדי שהקרום יוכל לצמוח וליצור ווקול. שני הצעדים זקוקים לשני אותות נפרדים שיקרה, מה שמאפשר לכל דבר מדויק ומונע מ- LYVAC לפעול על חלקים בריאים של התא. לא ציפינו לדיוק מסוג זה, וזה היה ממש מרגש לראות.
מה ההשלכות של ממצאים אלה?
על ידי מיקוד ל- LyVac, אנו יכולים להתחיל להבין את התפקידים המדויקים שממלאים Vacuoles lysosomal במחלות שונות. אם היווצרות Vacuole מתגלה כמניע מפתח למחלה, חסימת Lyvac עשויה להציע אסטרטגיית טיפול חדשה ומבטיחה.
מה הלאה למחקר זה?
אנו ממשיכים לחקור כיצד נשלטת LYVAC – מה מדליק אותו ואיך הוא מכיר באילו ליזוזומים נמצאים בלחץ. אנו בודקים גם אם LYVAC מועיל או מזיק במודל גנטי של התנוונות עצבית, שם מופיעים באופן טבעי Vacuoles ליזוזומלי גדול. המטרה שלנו היא למצוא דרכים להתאים את האופן בו שומנים עוברים לליזוזומים, אם למנוע נפיחות מזיקה או לעזור לליזוזומים להתאושש בתאים לחוצים או חולים. מחקר זה בונה על הגילוי הקודם שלנו על מסלול פיט, שהראה כיצד תאים יכולים לתקן במהירות ליזוזומים לאחר נזק. יחד, מחקרים אלה מראים כי לתאים יש מערכות מבוססות שומנים מרובות כדי להגיב לסוגים שונים של לחץ ליזוזומלי. על ידי הבנה טובה יותר של תהליכים אלה, אנו מקווים לחשוף אסטרטגיות חדשות להגנה על תאים ולקידום הזדקנות בריאה.
מחברים אחרים במחקר היו Haoxiang Yang, Jinrui Xun, MD, Awishi Mondal, MS, Bo LV, Ph.D., and Simon Watkins, Ph.D., All Pitt ו- UPMC; ויג'ואן לי, דוקטורט, ולינגיאן שי, דוקטורט, שניהם מאוניברסיטת קליפורניה בסן דייגו.
מחקר זה נתמך על ידי המכונים הלאומיים לבריאות (1K01AG075142, R35GM150506, R01NS111039, R01 GM1499766, R21NS125395 ו- U01AI167892), פנוי סטארט-אפ של מכון AGINED FARMICITINE FARLICE.
