פגיעה בכליות חריפה (AKI) היא הפרעת כליות קשה הפוגעת בכ- 10% -15% מהחולים המאושפזים ועד 50% ביחידות טיפול נמרץ (ICU). הפתוגנזה שלה כוללת מנגנונים רגולטוריים דלקתיים מורכבים. כאשר רכיבי ליבה של רשת הציטוקין, אינטרלוקינים (ILS) מפעילים השפעות פליוטרופיות בהתפתחות AKI, המשתתפים בהרחבה בדלקת, פיברוזיס, תיקון פגיעות ברקמות ופגיעה באיברים מרוחקים.
במהלך התקדמות AKI, חברי IL מובחנים מבצעים השפעות ביולוגיות מגוונות דרך מסלולי איתות ייחודיים. ILs פרו-דלקתיים כמו IL-1α, IL-1β, IL-12, IL-17A ו- IL-18 מחמירים את AKI, ואילו ILS מגן כולל IL-2, IL-10, IL-13, IL-27 ו- IL-37 מקלים על פציעה. ILs מסוימים, כמו IL-4, IL-6, IL-9, IL-11, IL-22 ו- IL-33, מציגים תפקידים כפולים.
אסטרטגיות טיפוליות מתעוררות הממוקדות ל- ILS או לקולטנים שלהם – במיוחד נוגדנים מונוקלוניים וטכנולוגיית שלפוחית חוץ תאית – מבטיחה הבטחה משמעותית. כתוצאה מכך, הבנת מנגנונים אלה היא קריטית לפיתוח טיפולים חדשניים ושיפור התוצאות בחולי AKI.
מקורות ומבנה של אינטרלוקינים (ILS)
משפחת אינטרלוקין (ILS) מיוצרת בעיקר על ידי תאי T, תאי B, מקרופאגים, תאים דנדריטים, תאי אנדותל ותאי אפיתל. מרבית ה- ILs הם פוליפפטידים קטנים או גליקופרוטאינים עם משקולות מולקולריות הנעים בין 15-30 kDa. למרות שרצפי חומצות האמינו משתנים באופן משמעותי בין ILs שונים, חברים באותה משפחה מראים לעתים קרובות אזורי רצף שמורים. באופן ביקורתי, מבנה ה- ILs קשור באופן מהותי לתפקודם-קונפורמציה ייחודית sparpatial ו- תחומים מבניים מאפשרים להם לבצע תפקידים ביולוגיים מגוונים במערכת החיסון (איור 1) .
Mechanisms of ILS ב- AKI
מנגנונים העומדים בבסיס החמרה של התקדמות AKI. IL-1α ו- IL-1β מחמרים דלקת ונזק לרקמות במודלים AKI מגוונים (למשל, ציספלטין הנגרם, איסכמי) על ידי הפעלת מסלול הגורם κB (NF-κB). פיברוזיס.
רמות IL-8 פלזמה מוגברות משמשות כסמן ביולוגי לחיזוי Aki.il-12 קשה מחמיר את AKI על ידי שיפור התבגרות תאים dendritic והגברת שחרורם של מתווכים דלקתיים מרובים. Il-17a מחריד פגיעה בספשיס הקשורים לדיספלציה של SPSIS, in-inplamtator, in-inplamtation, in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in-in. הסתננות , והפעלת אפופטוזיס תאים צינוריים.
היא מקדמת עוד יותר את פיברוזיס כליות לאחר מכן, מוגבה משמעותית בשתן של חולי AKI, המשמשת כסמן ביולוגי מוקדם אמין. זה מחמיר את Semsis-, Nephrotoxic- ואיסכמיה-פרפרפוזיה הנגרמת על ידי הגברת מפל אינדלקטורי .il-36α תורמת לפתוגנזה של AKI באמצעות הפעלת מסלול NF-BB ווויסות up של IL-6/TNF-α (איור 2).
מנגנונים העומדים בבסיס עיכוב התקדמות AKI. IL-2 במינון נמוך מגן מפני נזק כלייתי הנגרם על ידי איסכמיה-חידוש. טיפול במתחמי נוגדנים IL-2/אנטי-IL-2 (IL-2C) או IL-2/IL-33 חלבון היתוך (IL-233) מקטין באופן משמעותי את הפגיעה באיסכמיה-רידפוזיה (IRI) ו- AKI נפרוטוקסי, תוך שיפור תפקוד הכלייה תוך הפחתת אפופטוזיס תאית.
IL-10 מתווך תגובות אנטי-דלקתיות וחיסוניות באמצעות הפעלת מסלול jak/stat מסלול .il-15 משפר את איתות ההישרדות בתאי אפיתל צינוריים בכליות באמצעות jak/stat ו- pi3k/akt נתיב, ומצמצם אפופטוזיס הנגרם על ידי ציספלטין.
ההשפעה הנפרו-מוגנת של IL-17E (IL-25) כוללת פעילות תאי לימפואידים מולדים מסוג 2 (ILC2S), קידום קוטב מקרופאג M2 ודיכוי מקרופאג 'M1. מאפייני מגן (איור 3).
המנגנונים הכפולים של פעולה של ILS באקי. IL-4 מפעיל בעיקר השפעות ביולוגיות באמצעות הפעלה של מסלולי JAK-STAT ו- PI3K/AKT/MTOR. זה מאפשר את קיטוב המקרופאג 'M2 כדי להאיץ את התיקון הצינורי הכלייתי, ומדגים השפעות מגן במודלים של IRI-AKI, ובכל זאת מניע במקביל את התקדמות פיברוטית כלייתית. IL-6 מפעיל את STAT3 באמצעות מסלולי קלאסיות ואותות טרנס-סיביות, המשתתפים בתגובות אנטי דלקתיות.
באופן פרדוקסאלי, מחסור ב- IL-6 משפר2-מודלים של AKI הנגרמים, המעידים על תפקידה הפרו-דלקתי בהתקדמות AKI. IL-33 מפעיל חסינות דרך מסלול ST2/myd88, תוך שהוא מציג השפעות רנופרוטטיביות באמצעות קידום של ILC2S, M2 MACROPHAGES, TREGs ו- TH2 תגובות . ההשפעה נטו תלויה במינון, משך הזמן והקונפורמציה המולקולרית. בתוספת, IL-9 ו- IL-11 מדגימים אפנון כפול תלוי בהקשר ב- AKI (איור 4).
התפרצות המעבר הפתולוגי מ- AKI ל- CKD, תפקידה של ILS עובר מתגובת פגיעה חריפה כלפי שיפוץ פיברוטי כרוני. IL-1β יכול לגרום להתייחסות לתאי אפיתל צינוריים כליות ושחרור גורם פרו-פיברוטי בסביבות מיקרו-סביבות.
IL-18 מחמיר את פיברוזיס על ידי קידום הסתננות דלקתית ושינוי M2 מקרופאג. לעומת זאת, IL-10 יכול לדכא דלקת וקיטוב M1, ואילו IL-22 מגביל פיברוזיס הנגרמת על ידי TGF-β1 על ידי הפעלת איתות Jagged1/Notch1. ההשפעות הפרו-פיברוטיות של ILs ממלאות תפקיד נהיגה מכריע בהתקדמות AKI-CKD.
פוטנציאל טיפולי של ILS ב- AKI
טיפולים ממוקדים המבוססים על מסלולי איתות ILS התגלו כאסטרטגיות חדשות להתערבות AKI. חלבון ההיתוך המשפחתי IL-1 Rilonacept (מנטרל IL-1α/β) ו- IL-17A/C נוגדנים מנטרלים יכולים להקל ביעילות בתגובות דלקתיות. מעכבי IL-18 מפחיתים בו זמנית אפופטוזיס צינורית כלייתית ומעכבים את פיברוזיס, ואילו אפנון IL-22 מקל באופן ספציפי על נפרוטוקסיות הנגרמת על ידי ציספלטין.
בנוסף, נוגדנים מונוקלוניים IL-33 יכולים למנוע פגיעות לב בעקבות AKI. בהשוואה להתערבויות הממוקדות ל- ILs, טיפולים הממוקדים לקולטני ILS עשויים להציע יתרונות גדולים יותר על ידי חסימת ליגנדים פתוגניים מרובים (למשל, IL-1α/β) והפסקת מסלולי איתות במורד הזרם.
יתר על כן, טכנולוגיית שלפוחית חוץ-תאית מהונדסת (EV) פתחה דרכים חדשות: EVs המכילים IL-10 משפרים את מיקוד ה- IL-10 ומפחית את הסיכון להתקדמות AKI-to-CKD, בעוד שאילו פגיעות נוילופיליות נוגדיות של נטרופיליה משפרות באופן משמעותי על ידי פגיעות אנטי-טרופיליות על ידי פגיעות נטרופיליות (N-MV). השפעות. התקדמות זו מדגישה את הפוטנציאל הטיפולי הניכר של מיקוד ל- ILS לטיפול ב- AKI.
נקודות מבט עתידיות
המחברים מרחיבים באופן מקיף על המגוון והמורכבות של תפקידי ILS בפתוגנזה של AKI. הסקירה מתארת גם כיצד ILS מתואמים את הפעלת תאי החיסון ומתווכים בין התאים בין תאים אלה לתאים parenchymal כלייתיים, תוך קביעת איזון בין תגובות פרו-דלקתיות/אנטי דלקתיות לבין תהליכי פציעה/תיקון.
אסטרטגיות טיפוליות ממוקדות מבוססות ILS (למשל, ממוקדות ספציפיות ל- ILS מסוימות או לקולטנים שלהם) וטכנולוגיות EV מתפתחות מדגימות פוטנציאל משמעותי לטיפול ב- AKI.
