מחקר חדש מגלה כי פרוביוטיקה מבלבלת חיידקים עמידים לתרופות אצל תינוקות מוקדמים, אך אנטיביוטיקה עדיין מניעה גנים עמידות להתפשט, ומדגישים את הצורך הדחוף באסטרטגיות טיפול בטוחות יותר ב- NICUS.
מחקר: השפעת הטיפול האנטיביוטי והפרוביוטיקה של החיים המוקדמים על מיקרוביומה במעיים והתנגדות של תינוקות מוקדמים מאוד במשקל לידה. קרדיט תמונה: Ratchat / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תקשורת טבעהחוקרים קבעו כיצד חשיפה אנטיביוטית מוקדמת ותוספי פרוביוטיקה שגרתית משפיעים על מיקרוביומה של הבטן, גנים עמידות לאנטיביוטיקה (ARGS) ודינמיקת פתוגן עמידה בפני תרופות (MDR) בתינוקות פגים מאוד-לידה (VLBW).
רֶקַע
בערך אחד מכל עשרה תינוקות נולד מוקדם, ותינוקות VLBW מתחת לגיל 1500 גרם מתחילים את החיים שבריריים. ביחידות טיפול נמרץ בילודים (NICUS), אנטיביוטיקה רחבה-ספקטרום יכולה להיות מצילה חיים, ובכל זאת הן עלולות לשבש את קהילת הבטן שמכשילה חסינות וחוסמת חיידקים מזיקים. ארגון הבריאות העולמי (WHO) ממליץ על פרוביוטיקה המכילה זנים חיידקיים ספציפיים לתינוקות מוקדמים מאוד ובלעדיים המוזנים על ידי חלב אנושי, מה שמניע שאלה מעשית: האם פרוביוטיקה שגרתית יכולה לקזז את הסיכונים האנטיביוטיים? בתי חולים מתמודדים גם עם זיהומי MDR המסכנים יילודים שבריריים. הבנת האופן בו פרוביוטיקה ואנטיביוטיקה מעצבים את ההתנגדות (אוסף ה- ARGS) יכולה להנחות טיפול בטוח יותר, ומכאן שיש צורך במחקר נוסף.
על המחקר
מחקרי המשנה המבוקרים הזה מהמיקרוביוטה הקשורה לתינוק של קבוצת התצפית של המעי (BAMBI) עקבו אחר 34 תינוקות מוקדמים של VLBW תחת הריון של 33 שבועות, כולם ניזונים באופן בלעדי חלב אנושי או חלב אם תורם, מפוצלים לניתוח פרוביוטי ("PS", וקבלו Bifidobacterium bifidum וכן Lactobacillus Acidophilus (Infloran®)) וקבוצות שאינן תוספת. בתוך כל קבוצה, כמה תינוקות קיבלו אנטיביוטיקה אמפירית קצרה (בנזילפניצילין ו/או ג'נטמיצין לחציון של 3 ימים), בעוד שאחרים לא עשו זאת. דגימות צואה נאספו מדי שבוע בשבועות אחד עד שלוש. רצף מטגנומי של רובה ציד יצר קריאות מזווגות בהרכבה, וניתוחים שנפתרו בגנום שיחזרו גנומים שהורכבו מטגנום לצד מבודדים מתורבתים, מה שמאפשר מעקב בגובה המתח.
פרופילים טקסונומיים ופונקציונליים נגזרו עם צינורות מבוססים, ו- ARG זוהו כנגד מסדי נתונים שאוצרים. זהות נוקלאוטידים ממוצעת (ANI) והקלדת רצף רב-לוקוס (MLST) קבעו קשרים ורצפים. כדי לחקור העברת גנים אופקיים (HGT), הצוות כימות את משכפלי פלסמיד, מעוצב על ידי אירועי העברת מועמדים וביצע ניסוי בתינוקות לשעבר vivo באמצעות פגיעה מוקדמת Enterococcus faecium זני תורמים ומקבל מעבדה ללא פלסמיד ללא פלסמיד. Slurry צואה לתינוק חסר Enterococcus שימש כמטריקס; ציפוי סלקטיבי על ג'נטמיסין ורצף גנום שלם (WGS) מאומת התנגדות נרכשת. הסמכה, בדיקת הבדלה קבוצתית וניתוח מתאם השוו קבוצות וקבוצות חשיפה לאנטיביוטיקה, תוך הדגשת ניגודים משמעותיים. עבודת תרבות ממוקדת Bifidobacterium– Enterococcus– Staphylococcus– Klebsiellaו Escherichia מינים להשלמת רצף.
תוצאות המחקר
במשך שלושה שבועות נשלטה הקבוצה בתוספת הפרוביוטיקה על ידי Bifidobacteriumמונע על ידי המנוהלים Bifidobacterium bifidumעם שכפול פעיל (אינדקס שכפול (IREP)> 1.5), ואילו הקבוצה שאינה מתוספת הראתה ייצוג גבוה יותר של פתובונטים בחיים המוקדמים כמו Klebsiella– Escherichia– Enterococcusו Staphylococcusו מינים מועילים הקשורים לתינוקות, כולל Bifidobacterium breve וכן Bifidobacterium longumהופיע מוקדם יותר ובשפע יחסי גבוה יותר עם פרוביוטיקה, התואם את השימוש באוליגוסכריד חלב אנושי והתנגדות לקולוניזציה. פרופילי מסלול פונקציונליים התפשטו בין קבוצות החל משבוע שני, ועוקבים אחר ההבדלים הטקסונומיים הללו.
התנגדות הראה כי בהשוואה לתינוקות שאינם תוספים, תינוקות עם תוספת פרוביוטיקה נשאו פחות ארגונים ופחות שיעורי התנגדות. גנים המעניקים עמידות בפני אמינוגליקוזידים, מקרולידס-לינקוזאמידים-סטרטוגרמינים, בטא-לקטמים, טרימתופרים וטטרציקלינים היו שכיחים, אך חתימות פלואורוקינולון וחתימות התנגדות לקוליסטין הוגבלו לתינוקות שאינם תוספת. ראוי לציין כי גן התנגדות קוליסטין (MCR-9.1) הופיע במדגם אחד שאינו תוספת, קדם את גילויו הרשמי והדגיש את זרימת הנסתר של קובעי הנוסעים האחרונים. אנטיביוטיקה אמפירית קצרה לא הניבה משמרות גדולות של גוון אלפא, ובכל זאת נוטה מוקדם לעבר Klebsiella אוֹ Enterococcus נצפו, במיוחד בשבוע הראשון.
ניתוחי מתאם קשורים גבוה יותר Bifidobacterium שפע עם פחות ארגונים, ואילו Enterococcus וכן Staphylococcus מעקב עם עומסי ארגון גבוהים יותר. ברמת המתח, Enterococcus– Escherichia– Klebsiellaו Staphylococcus נשא את תיקי ההתנגדות הצפופים ביותר. אף אחד מהקופץ הפרוביוטי Klebsiella אוֹ Escherichia גנומים עמדו בהגדרה של MDR (התנגדות לשלושה מעמדות או יותר), ואילו 47.6% מהלא תוספו Escherichia כן. MLST הדגיש סוגי רצף רלוונטיים קלינית (STS), כולל Escherichia coli ST1193 ו- Klebsiella pneumoniae ST432; Enterococcus faecalis וסטפילוקוקים שליליים שליליים (למשל, ש. אפידרמידיס– S. Haemolyticus) כללו גם STS שקשורים בעבר ליחידות ילודים. ניתוחי פלסמיד הראו נטל פלסמיד גבוה יותר אצל תינוקות שאינם תוספים וקשר חלש בין ספירת פלסמיד לספירות ARG.
אירועי HGT חזויים היו תכופים יותר לאחר חשיפה לאנטיביוטיקה, והראו כי אפילו קורסים קצרים יכולים להעדיף את התנועה של אלמנטים ניידים. קָשׁוּר Enterococcus זנים שהופצו בקרב תינוקות שאינם קשורים בתוך אותם בתי חולים, התואמים את העברת הנוסוקומיאלית. מודל הבעיית של ה- Ex vivo סיפק תמיכה מכניסטית: פלסמיד של 137 קילוגרם הנושא גן התנגדות לאמינוגליקוזיד שהועבר מ Enterococcus faecium תורמים למקבל ללא פלסמיד, המעניקים התנגדות לגנטמיצין, אושרו באמצעות WGS. פרוביוטיקה הטתה את הבטן לעבר חיידקים מועילים והרחק מפתובונטים עשירים בארג, אם כי הם לא ביטלו את הסיכון ל- HGT, בעוד שדיילות אנטיביוטית נותרה קריטית כדי לרסן את התפשטות ההתנגדות המתווכת פלסמיד בחדר.
מסקנות
לסיכום, ב- VLBW תינוקות מוקדמים, תוסף פרוביוטיקה טיפח Bifidobacteriumקהילות עשירות, נטל ARG מופחת ותכונות MDR מוגבלות בהשוואה ללא פרוביוטיקה. אוּלָם Enterococcus נמשך כמאגר מפתח, וקורסי אנטיביוטיקה קצרים הגדילו את הסבירות ל- HGT, במיוחד תנועה בתיווך פלסמיד של גנים עמידות. באופן מעשי, זיווג פרוביוטיקה מבוססת ראיות עם דיילות אנטיביוטית ובקרת זיהום יכולה לסייע בהגנה על אוכלוסייה זו. יש צורך במעקב ארוך יותר ומחקרים רב אתרים כדי לחדד את המינון, משך זמן הבחירה במאמץ כדי למקסם את היתרונות תוך צמצום סיכוני ההתנגדות. עבור משפחות וניקוס, יישור האכלה, היגיינה ומרשם הוא חיוני.
