מחקר פורץ דרך מראה שמינון אוראלי יומי של 8-aminoguanine יכול לשמור על בריאות הרשתית ואובדן ראייה איטי בהזדקנות, ולפתוח דרכים חדשות לטיפול במחלות עיניים ניווניות.
מחקר: 8-aminoguanine אוראלי כנגד התנוונות רשתית הקשורה לגיל. קרדיט תמונה: זיכרון / Shutterstock
במחקר שנערך לאחרונה בכתב העת ביולוגיה של תקשורתנעשה שימוש בפישר 344 חולדות בגילאים כדי לחקור את הפוטנציאל של 8-aminoguanine המנוהל דרך הפה (8-AG) בהגנה מפני התנוונות רשתית הקשורה לגיל. הניסוי העיקרי היה 8 שבועות משך הזמן, כאשר קוטל משנה קטן של בעלי חיים עקב אחרי 17 שבועות בגלל תמותה גבוהה בגילאים מבוגרים. ההתערבות כללה אספקת חולדות בנות 22 חודשים עם מנה נמוכה של 8 AG במי שתייה.
ממצאי המחקר מדגישים את ההשפעות המגן של 8-AG כנגד ירידה ברשתית, תוך שמירה ניכרת של מבנה הרשתית ותפקוד הניתנים לצפייה לאחר 8 שבועות בלבד של ההתערבות. תצפיות אלה, הגדילו באופן ספציפי את עובי הרשתית, שיפורו בתגובות האלקטרורטינוגרמה ושיפורו שלמות הקולטן הפוטו, אושרו עוד יותר בקבוצה הקטנה לטווח הארוך (17 שבועות); עם זאת, גודל המדגם המוגבל מפחית את הוודאות הסטטיסטית. ראוי לציין כי 8-AG שיפרה משמעותית את תפקוד מוט (סקוטופי), ואילו תפקוד חרוט (פוטופי) לא חולץ על ידי 8-AG, אם כי ניתוח היסטולוגי הראה שימור של מבנה החרוט, במיוחד ברשתית הנחותה. ממצאים אלה מדגישים את הפוטנציאל של 8-AG בהתערבויות קליניות עתידיות למחלות רשתית הקשורות לגיל.
רֶקַע
מבוגרים מבוגרים רגישים באופן טבעי למספר שינויים ברשתית מבנית ותפקודית, כולל דילול רשתית עצבית וירידות בתגובות האלקטרורטינוגרמה (ERG), כמו גם אובדן פוטו -קולטני. באופן קולקטיבי נקראים 'התנוונות רשתית הקשורה לגיל', מחלות ניווניות כמו התנוונות מקולרית הקשורה לגיל (AMD) משפיעות קשות בתפקוד יומיומי ואיכות החיים (QOL) באוכלוסייה פגיעה ועם זאת צומחת זו.
מחקרים קודמים המשתמשים במערכות מודל עכברים מראים כי יחסי הגומלין של מספר גורמים סביבתיים וגנטיים משפיעים על התפתחות התנוונות מקולרית הקשורה לגיל (AMD). הגיל, בפרט, הודגש כגורם הסיכון העיקרי שאינו ניתן לשינוי בשכיחות והתקדמות AMD, כאשר מחקרים מעריכים ריבוע של שכיחות AMD כל עשר שנים לאחר גיל 55.
לרוע המזל, אפשרויות הטיפול הנוכחיות ל- AMD מוגבלות, ובעוד שזוהו כמה גורמי סיכון (למשל, עישון), המנגנונים העומדים בבסיס פתולוגיה של AMD נותרו מובנים בצורה לא טובה. הבהרת השינויים החמצוניים, הדלקתיים והמיקרוגליאליים הקשורים להזדקנות עשויה להקל על התפתחות התערבויות טיפוליות עתידיות שמטרתן להאט את התקדמות AMD.
על המחקר
מחקרים קודמים הציעו את הפוטנציאל של זרחן נוקלאוזיד פורין (PNPases) במאבק בתנאים הקשורים לגיל, במיוחד לחץ חמצוני ודלקת, על פני מערכות איברים שונים. PNPases הם אנזימים המווסתים יחסי אינוזין-גואנוזין ויחס היפוקסנטין-קסנטין, ובכך תורמים להפחתת לחץ חמצוני ותגובות דלקתיות. דגמי Murine הוכיחו כי 8-aminoguanine (8-AG), מעכב PNPase, יכול להגן מפני שבץ מוחי, להרחיב תוחלת חיים ולשפר את בריאות הלב וכלי הדם, מה שמצביע על ההשפעות הפוכות גיל 8-AG.
המחקר הנוכחי נועד להעריך אם הפוטנציאל הטיפולי אנטי-אייג'ינג של 8-AG משתרע על AMD ולמחלות רשתית אחרות הקשורות לגיל. היא ניצלה חולדות נקבות פישר 344 (F344) שנקבעו 22 חודשים (F344), מחולקות באותה מידה למקרים (8-AG-AG) ובקרות (מאכילים מים). המקרים ניתנו 5 מ"ג/ק"ג משקל גוף (BW) של 8-AG מומס במים. המחקר הראשוני נמשך 8 שבועות, אולם נערך משנה של ניצולים (בקרה 1 ושני מקרים) הוערך מחדש בסוף 17 שבועות כדי להעריך את ההשפעות לטווח הארוך של 8-AG.
Experimental assays included spectral domain-optical coherence tomography (SD-OCT), immunohistochemistry (IHC), and electroretinogram (ERG) for retinal morphological assessments, RNA-seq-based transcriptome analysis for immune (inflammatory) and stress response analysis, purine metabolome analyses, and real-time polymerase chain reaction (RT-PCR) for quantification of gene and ביטוי ציטוקין.
ממצאי לימוד
לאחר 8 שבועות של התערבויות, השוואות בין חולדות F344 של 8-AG ו- F344 הוזנו במים חשפה כי הקבוצה הקודמת הדגימה שימור טוב יותר באופן משמעותי של מבנה ותפקוד הרשתית מאשר הקבוצה האחרונה. הערכות SD-OCT חשפו שיפור שלמות הקולטן הפוטו והגדילו את עובי הרשתית במקרים בהשוואה לביקורים. ניתוחי נתוני ERG אישרו תוצאות אלה, והראו כי תגובות הרשתית של המקרים שופרו באופן משמעותי בהשוואה לחולדות בקרה.
IHC ומבחנים היסטולוגיים מצאו ירידות משמעותיות בסמני נזק חמצוני ברשתות המקרים. מספר התאים האפופטוטיים במקרים אלה הופחת באופן דומה בהשוואה לזה של קבוצת הביקורת. ראוי לציין כי מקרים הדגימו תגובות חיסוניות בגין גנים וחלבון, והדגישו את ההשפעות המגנות על רקמות של 8-AG. נמצא כי ציטוקינים פרו-דלקתיים ספציפיים, כמו IL-33 ו- IL-1α, נמצאו מופחתים ברשתות של בעלי חיים מטופלים.
הערכות מכניסטיות חשפו כי לחץ חמצוני (שומנים ו- DNA) ותגובות דלקתיות (פעילות מיקרוגליה) הוחלשו באופן משמעותי אצל חולדות עם 8 AG בהשוואה לעמיתיהם המוזנים במים. חשוב לציין כי רק תפקוד מוט (סקוטופי) שופר משמעותית עם טיפול 8-AG, בעוד שתפקוד חרוט (פוטופי) לא הראה שינוי משמעותי על ידי ERG, אם כי שימור אזורי של מבנה החרוט נצפה היסטולוגית.
ממצאים אלה היו מדהימים עוד יותר במחקר המורחב (בן 17 שבועות). בעוד שתמותה גבוהה של F344 לאחר 24 שבועות אפשרה הערכת שני מקרים בלבד ובקרה אחת, המקרים הדגימו את מבנה הרשתית ותפקודם שמרו, ואילו הביקורת איבדה כמעט לחלוטין את הראייה. עם זאת, המספר המצומצם מאוד של בעלי חיים בקבוצה ארוכת טווח זו הופך את הממצאים הללו למוקדמים מאוד ויש לפרש אותם בזהירות.
מסקנות
המחקר הנוכחי הרחיב את היתרונות האנטי-אייג'ינג של 8-AG, שתואר בעבר כמקל על תנאים קרדיווסקולריים ורב-איברים הקשורים לגיל, לראייה. זה מדגים כי אפילו מינונים נמוכים (5 מ"ג/ק"ג ליום) של מעכב ה- PNPase המנוהל דרך הפה יכולים להקטין משמעותית את התנוונות הרשתית הקשורה לגיל אצל חולדות על ידי דיכוי לחץ חמצוני, הפחתת דלקת ושמירה על מורפולוגיה של רשתית ותפקוד, תמיכה בביקורת נוספת במודלים ספציפיים ל- AMD.
בעוד שההשפעות מסוימות נראו מתמשכות במספר הקטן של ניצולים לטווח הארוך, הנתונים על משך התועלת נשארים ראשוניים מאוד. מחקרים עתידיים צריכים לחקור את הבטיחות והיעילות של התרכובת במודלים אנושיים בתנאים קליניים מבוקרים.
