גרסאות מוטציות של תעלת יונים מסוימת גורמות לאפילפסיה קשה לטיפול. מחקר שפורסם בכתב העת טֶבַע כעת מראה כי תרופת הרדמה נפוצה, פרופופול, יכולה לשחזר את התפקוד של תעלת יונים זו. התגלית נעשתה על ידי חוקרים מאוניברסיטת לינקופינג ו-Weill Cornell Medicine. הממצאים פותחים הזדמנויות לפיתוח תרופות למחלה בטווח הארוך.
כאשר מטופל צריך להיות מורדם לצורך הליכים רפואיים, לעתים קרובות משתמשים בתרופה פרופופול. אצל אנשים מסוימים, פרופופול גורם לירידה בקצב הלב ודופק נמוך מאוד. הסיבה לכך היא שפרופופול משפיע על תעלת יונים הנקראת HCN1.
"ערוץ היונים HCN1 ידוע גם בתור ערוץ קוצב הלב, מכיוון שהוא זה שקובע את קצב הלב ומווסת תאי עצב מסוימים במוח שיש להם התנהגות קצבית", אומר פיטר לרסון, פרופסור לנוירופיזיולוגיה מולקולרית באוניברסיטת לינקופינג. מהחוקרים מאחורי המחקר שפורסמו ב טֶבַע.
ישנן כמה מוטציות ידועות בתעלת היונים HCN1 הגורמות לאפילפסיה בשלב מוקדם בילדות. מוטציות אלו הופכות את תעלת היונים פתוחה מדי, ומכאן משחררות יותר יונים ממה שצריך, מה שעלול להוביל לאיתות לא מבוקר של תאי עצב. לעתים קרובות קשה לטפל באפילפסיה הנגרמת על ידי מוטציות בתעלת היונים HCN1 עם תרופות הזמינות כיום.
מכיוון שפרופופול מפחית את פעילות HCN1, חוקרים מ-Weill Cornell Medicine ואוניברסיטת Linköping ביקשו להבין בפירוט כיצד התרופה מקיימת אינטראקציה עם תעלת היונים ומעכבת אותה. בכך הם גילו תגלית בלתי צפויה.
כאשר השתמשנו בפרופופול על גרסאות מוטציות של תעלת היונים, גילינו שפרופופול למעשה משחזר את התפקוד, כך שלפתע התעלות המוטציות מתפקדות בדומה לתעלה רגילה. מעולם לא ראיתי דבר כזה קורה באף תעלת יונים אחרת אז זה באמת מפתיע שאפשר היה לשחזר את התפקוד של תעלת היונים באמצעות פרופופול".
פיטר לרסון, פרופסור לנוירופיזיולוגיה מולקולרית באוניברסיטת לינקופינג
התגלית נתנה לחוקרים רעיון: אולי הידע החדש הזה יכול לעזור בפיתוח תרופות חדשות. על ידי שינוי פרופופול כך שלא תהיה לו עוד אפקט הרגעה אלא רק ישחזר את התפקוד של גרסאות מוטציות של תעלת היונים HCN1, ייתכן שניתן יהיה לפתח תרופות אנטי אפילפטיות חדשות. לעומת זאת, זה יכול גם להוביל לגרסה משופרת של פרופופול, ללא תופעות הלוואי על קצב הלב הקשורות כיום לתרופה זו, לשימוש בהרדמה.
על מנת לפתח גרסאות מותאמות של התרופה, יש צורך להבין בדיוק כיצד נקשר פרופופול ל-HCN1 וכיצד מתרחשות ההשפעות השונות. במחקר הנוכחי החוקרים עשו פריצת דרך בהקשר זה. צוות המחקר ב-Weill Cornell Medicine השתמש במיקרוסקופ קריו-אלקטרון, שיטה המאפשרת לראות אטומים בודדים במולקולות. הם הצליחו לקבל תמונה ברורה כיצד נקשר פרופופול לתעלת היונים.
"מבני ה-cryo-EM חשפו שפרופופול נקשר בנקודה חמה מכניסטית בערוצי HCN1, חשוב בצימוד בין תחום חיישן המתח לשער הערוץ. ערוצים מוטנטיים באזור זה כבר לא מגיבים לגירויים מתח והיו קשורים לאפילפסיה. פרופופול כריכה פועלת כדבק לתיקון הממשק הזה בערוצים שעברו מוטציה ולהחזיר תפקוד תקין, ויכול להציע ידית תרופתית נוחה לטיפול במחלות אלו", אומרת קרינה נימייגן, פרופסור לפיזיולוגיה וביופיזיקה בהרדמה ב-Weill Cornell Medicine.
תעלת היונים עצמה מורכבת משני חלקים: חלק אחד חש את המתח על פני קרום התא ונקרא חיישן המתח, והחלק השני יוצר את התעלה שדרכה עוברים היונים. בערוץ יש מעין שער השולט אם הערוץ פתוח או סגור.
"נראה שפרופופול הופך את תעלת היונים HCN1 לסגורה יותר ממה שהיא צריכה להיות. במחקר שלנו ראינו שפרופופול הפך את הצורה הסגורה של התעלה ליציבה יותר. ההשפעה הזו של פרופופול היא שעשויה להסביר מדוע קצב הלב יורד בחלק חולים, מכיוון שתעלות ה-HCN1 לא מעוררות את הלב באותה מידה, אותה השפעה גורמת לפרופפול לשחזר את התפקוד של תעלות HCN1 שעברו מוטציה שגרמו לאפילפסיה, מכיוון שהמוטציות הללו הפכו את הערוצים פתוחים מדי.
נראה שפרופופול ממקם את עצמו בין חיישן המתח של ערוץ היונים לפתח התעלה, וגורם לשני החלקים לתקשר טוב יותר זה עם זה. חלק זה של תעלת היונים לא זכה לתשומת לב רבה במחקרים קודמים, והמחקר תורם ידע חשוב על תפקוד תעלת היונים.
עבור מחקר זה התקבל מימון מהמכונים הלאומיים לבריאות, NIH, בין היתר.
עובדות: כיצד תעלות יונים שולטות באותות עצביים
איתות עצבי הוא דחף חשמלי המתרחש כאשר המתח החשמלי – כלומר ההבדל במטען החשמלי בתוך תא העצב בהשוואה לסביבה החיצונית – משתנה במהירות.
שינוי המתח מתרחש כאשר תעלות יונים שונות נפתחות או סגורות כדי לשחרר יונים טעונים דרך קרום התא.
אם זה קורה בצורה לא נכונה, העצבים יכולים לשלוח אותות בקלות רבה מדי. יכולות להיות לכך השלכות גדולות, כגון הפרעות קצב לב או התקפים אפילפטיים.
