מחקר שפורסם היום ב טבע ביולוגיה מבנית ומולקולרית היא הפעם הראשונה שהחוקרים הראו עדויות לכך שתרופה יחידה, שכבר מורשית לשימוש רפואי, יכולה לייצב כמעט את כל הגרסאות המוטות של חלבון אנושי, ללא קשר למקום בו המוטציה נמצאת ברצף.
החוקרים הנדסו שבע אלפים גרסאות של קולטן Vasopressin V2 (V2R), שהוא קריטי לתפקוד הכליה הרגיל, ויוצר את כל הגרסאות המוטציה האפשריות במעבדה. מוטציות פגומות ב- V2R מונעות מתאי כליות להגיב להורמון vasopressin, מה שמוביל לחוסר יכולת לרכז שתן וכתוצאה מכך צמא מוגזם ונפחים גדולים של שתן מדולל, מה שגרם לסוכרת נפרוגנית, ש- NDI), הידוע גם בשם התנגדות Vasoprassinic, מחלה נכונה (NDI).
כאשר ביצעו ניסויים נוספים המבינים באופן ספציפי על מוטציות שנצפו בקרב חולים, הם גילו כי הרפואה הפה טולבפטן, שאושרה קלינית במצבים אחרים בכליות, השיבה את רמות הקולטנים ליותר נורמליות במשך 87 אחוז מהמוטציות המוכנות (60 מתוך 69 מוטציות של מחלות ידועות, ו- 835 מוטציות מחזות מחלות).
בתוך התא, V2R עובר דרך מערכת תנועה מנוהלת היטב. מוטציות גורמות לפקק, כך ש- V2R לעולם לא מגיע לפני השטח. Tolvaptan ממוקם את הקולטן מספיק זמן כדי לאפשר למערכת בקרת האיכות של התא לנופף בו. "
ד"ר טיילור מיגל, המחבר הראשון של המחקר וחוקר הפוסט -דוקטורט, המרכז לוויסות גנומי (CRG), ברצלונה
קבוצת המחקר הראתה בעבר כי מרבית המוטציות משפיעות על תפקודו של החלבון על ידי שינוי יציבותו, מה שהופך את המבנה כולו לנדנד מהרגיל. על פי מחברי המחקר, Tolvaptan פועל ללא קשר למקום בו המוטציה היא מכיוון שחלבונים עוברים בין צורות מקופלות לחושיות. מרבית המוטציות של V2R הופכות את הצורה הלא נפרשת יותר. כאשר Tolvaptan נקשר ל- V2R, הוא מעדיף את הצורה המקופלת מעל הצורה הנופלת.
המחקר הוא המחקר הראשון של הוכחת העקרונות שממחיש כי תרופה יכולה לפעול כמו צ'פרון פרמקולוגי "כמעט אוניברסאלי", כלומר היא יכולה לתפוס על חלבון ולייצב את המבנה ללא קשר למקום בו הוא מוטציה, במקרה זה, כמעט תשעה מתוך עשרה מקרים.
הממצאים יכולים לעזור להתמודד עם אתגר רב שנים ברפואת מחלות נדירות. מחלה נדירה היא כל מחלה הפוגעת בפחות מ- 1 מכל 2000 אנשים. למרות ששכיחות האישיות נמוכה, מחלות נדירות הן אתגר אימתני לבריאות העולמית מכיוון שיש אלפי סוגים שונים, כלומר כ -300 מיליון אנשים ברחבי העולם חיים עם מצב נדיר.
רוב המחלות הנדירות נגרמות כתוצאה ממוטציות ב- DNA. ניתן למתן את אותו הגן במובנים רבים, ולכן חולים עם מחלה נדירה "זהה" יכולים להיות בעלי מוטציות שונות המניעות את המצב. מכיוון שמעט אנשים יהיו בעלי אותה מוטציה, פיתוח התרופות הוא איטי ולא מושך מבחינה מסחרית. מרבית הטיפולים עוזרים בניהול תסמינים במקום להתמודד עם הגורם השורש למחלה נדירה.
מחקרים קודמים מראים כי בין 40 ל -60% מהמחלות הנדירות הגורמות למוטציות משפיעות על יציבות החלבון. אם מחקרים עתידיים מאשרים כי הקולטנים שחולצו פועלים כרגיל, המחקר מציע מפת דרכים חדשה לפיתוח תרופות למחלות נדירות. במקום לחפש תרופה שממוקדת למוטציה יחידה, החוקרים יכלו במקום זאת לחפש כזו שממוקדת לייצוב חלבון שלם.
V2R הוא חלק ממשפחת הקולטנים הגדולה ביותר בגוף האדם, המכונה גם קולטנים מצומדים חלבון G (GPCR). בערך 800 גנים אלה הם היעדים של כשליש מכל התרופות המאושרות. מחלות נדירות ושכיחות רבות מתעוררות כאשר GPCRs אינם מתקפלים או תנועה כראוי אל פני התא, למרות שחלקי האיתות שלהם הם ברובם שלמים.
"אם ההתנהגות שמצאנו מחזיקה עבור אחרים שבני משפחת GPCR, מפתחי תרופות יוכלו להחליף שנים של ציד לצד מולקולות טיפוליות בהתאמה אישית ולנסות לחפש אחר צ'פרונים פרמקולוגיים כלליים או אוניברסליים במקום, מה שמאיצב מאוד את צינור התפתחות התרופות עבור מחלות גנטיות רבות", מסכמת מחקר של איקריאה, פרופסור בנהרט, ומנחה את הבריאות), "מחקר", מביא את הבריאות). רגולציה (ברצלונה).
