חוקרים חושפים את הנוף המולקולרי המורכב של סרטן שד משולש-שלילי (TNBC), חושפים ארכיטיפים מרחביים ניתנים לפעולה וחתימות גנים שסוללות את הדרך לטיפולים מותאמים אישית ותוצאות טובות יותר.
לִלמוֹד: תעתיק מרחבי מגלה הטרוגניות מהותית בסרטן שד טריפל שלילי עם השלכות קליניות פוטנציאליות. קרדיט תמונה: Shutterstock AI / Shutterstock.com
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תקשורת טבעחוקרים מנתחים את ארכיטקטורת הגידול, הרכב התאים והמיקרו-סביבה בחולים עם סרטן שד משולש-שלילי (TNBC) תוך שימוש ב-transcriptomics מרחבי וניתוח היסטומורפולוגי. בסך הכל זוהו תשעה ארכיטיפים מרחביים של TNBC וקשורים לתוצאות המחלה ולמאפיינים הניתנים לפעולה, כמו גם חתימת גן שלישוני במבנה הלימפה המנבא תגובת אימונותרפיה.
מאפיין את TNBC
כ-15-20% מכלל חולות סרטן השד (BC) סובלות מ-TNBC, גידול ממאיר הקשור לפרוגנוזה גרועה בשל ההטרוגניות שלה והיעדר אפשרויות טיפול יעילות. ניתוחים מולטיומיים של גידולים בתפזורת זיהו חמישה תת-סוגים מולקולריים ב-TNBC, כולל דמוי-בסיס (BL), אימונומודולטורי (IM), קולטן אנדרוגן luminal (LAR), mesenchymal (M) ו-mesenchymal stam-like (MSL).
תת-סוגי TNBC נבדלים בפרופילים הגנומיים, התעתיקים והמיקרו-סביבה הגידוליים שלהם, עם פרוגנוזות והשלכות טיפוליות ברורות. לדוגמה, בשל ביטוי הגנים החיסוני הגבוה שלו, תת-הסוג ה-IM קשור לתוצאות טובות יותר ולהיענות פוטנציאלית לאימונותרפיה. באופן השוואתי, תת-הסוג LAR, המאופיין בביטוי קולטן אנדרוגן ומוטציות תכופות של phosphatidyli-nositol 3-kinase (PIK3CA), קשור לתוצאות גרועות יותר.
המיקרו-סביבה של הגידול, כולל לימפוציטים חודרים לגידול (TILs) ואגרגטים לימפואידים, מוכרת יותר ויותר כגורם מפתח בפרוגנוזה ובתגובה לטיפול. עם זאת, רצף חומצה ריבונוקלאית (RNA) מסורתית של גידולים בתפזורת לא מצליח ללכוד הטרוגניות תוך-גידולית, אינטראקציות משובטיות וארגון מרחבי של המיקרו-סביבה של הגידול.
Transcriptomics מרחבי (ST) הופיע ככלי רב עוצמה לפתרון מרחבי של נתוני תעתיק בתוך רקמות הגידול ומתן תובנות חסרות תקדים לגבי הטרוגניות הגידול ואינטראקציות מיקרו-סביבה. למרות שעדיין בשלביו המוקדמים של מחקר BC, ST הוא כלי מבטיח שיכול לשפר את הבנתנו את המורכבות של TNBC ולהנחות את הפיתוח של טיפולים ממוקדים.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים משתמשים ב-ST על גידולי TNBC כדי לנתח הטרוגניות תוך-גידולית, אינטראקציות גידול-סטרומה ותכונות חיסוניות במטרה לזהות ארכיטיפים מרחביים רלוונטיים קלינית וחתימת גן שלישוני (TLS) ניבוי.
סך של 94 חולי TNBC בשלב מוקדם שטופלו בין 2000 ל-2016 נכללו במחקר הנוכחי, מהם התקבלו 96 דגימות גידול קפואות לניתוח ST. קטעי גידול סומנו באופן היסטולוגי וסווגו לפי אימונופנוטיפים של מיקרו-סביבה חיסונית של הגידול (TIME).
דגימות הגידול נותחו גם עבור הרכב הגידול-סטרומה, מבנים לימפואידים שלישוניים ומאפיינים מורפולוגיים. ריצוף RNA בתפזורת בוצע לצורך אימות טראנסקריפטומי.
מערכי נתונים של אימות חיצוניים מ- METABRIC, SCAN-B, I-SPY2 ו-Non-BC אימונותרפיה שימשו עבור ניתוחים צולבים. נתונים מורפולוגיים ותעתיקים שולבו כדי לזהות אינטראקציות חיסוניות וגידול-סטרומה קריטיות, דפוסים מרחביים וסמנים ביולוגיים רלוונטיים מבחינה קלינית. גנים חיוניים הקשורים ל-TNBC נבחרו לחקירה מפורטת על סמך הרלוונטיות הביולוגית והטיפולית שלהם.
ממצאי המחקר
נתוני רצף באיכות גבוהה התקבלו עבור 281 תתי-מערכים מ-92 מטופלים, בסך הכל 270,310 כתמים מרחביים. תת-סוגים מולקולריים היו קשורים לדפוסים שונים.
ליתר דיוק, תת-סוגי IM, BL ו-M הועשרו בתכולת הגידול, בעוד שלתת-סוגים LAR ו-MSL היו יותר סטרומה. לימפוציטים היו בולטים בתתי סוגים של IM, בעוד ש-LAR ו-MSL נצפו בתדירות גבוהה יותר ברקמות השומן ובכלי הדם. כתמי הגידול השתנו לפי גודל ומספר על פני תת-סוגים, עם טלאים גדולים יותר ב-BL ו-IM וטלאים קטנים יותר קיימים בתתי-סוגים LAR, M ו-MSL.
ניתוח Deconvolution הצביע על כך שגם תאי הגידול וגם הסטרומה מניעים תת-סוגים של TNBC. בעוד שתתי-סוגי IM ו-MSL היו דומיננטיים בסטרומה, LAR, M ו-BL היו דומיננטיים של הגידול.
גידולים הציגו תכונות ביולוגיות ספציפיות לתת-סוג, כגון איתות אפיתל-מזנכימלי (EMT) ב-M, שגשוג ותיקון חומצה דאוקסיריבונוקלאית (DNA) ב-BL, ומסלולים מטבוליים אחרים ב-LAR. תאי הסטרומה היו מגוונים, כאשר סטרומת MSL מציגה אנגיוגנזה ופעילות פיברובלסט הקשורה לסרטן, בעוד שסטרומה IM הייתה מועשרת באותות חיסון.
ניתוח תוצאות קליני גילה שלגידולים תת-סוג M עם סטרומה MSL יש הישרדות טובה יותר ללא הישנות מרוחקת. כתמי גידול גדולים יותר היו קשורים לשגשוג ולאיתות חיסוני, אם כי כתמים קטנים יותר היו קשורים למטבוליזם ולמסלולי הורמונים.
TLSs היו מועשרים בתאי חיסון וקשורים לתחזית טובה יותר של המטופל. חתימת TLS של 30 גנים חזתה במדויק אזורי TLS ועמדה בקורלציה עם תוצאות חיוביות, כולל שיעורי תגובה שלמה פתולוגיים גבוהים יותר ב-TNBC שטופלו באימונותרפיה.
מקבץ לא מפוקח חשף 418 אשכולות מולקולריים המקובצים ל-14 מגה אשכולות (MCs), אשר השתנו על ידי הפעלה חיסונית, אנגיוגנזה והתחמקות חיסונית. חלק מה-MCs, כמו MC 9, היו קשורים לתוצאות טובות יותר, בעוד שאחרים, כמו MC 14, הציעו דיכוי חיסוני.
זוהו תשע ארכיטקטורות מרחביות שונות (SAs), כאשר חלקן, כגון SA 4, קשורות להפעלה חיסונית ולתוצאות חיוביות. הניתוח של ה-SAs סיפק תובנות לגבי פגיעויות טיפוליות, והציע מטרות פוטנציאליות כמו מעכבי פולי (אדנוזין דיפוספט) (ADP)-ריבוז) פולימראז (PARP), טיפולים נגד התמיינות אנטיגן 37 (CD73) וצימודים של תרופות נוגדנים לבני אדם. קולטן לגורם גדילה אפידרמיס 3 (HER3) ואנטיגן משטח תא טרופובלסט 2 (TROP2).
מסקנות
TNBC מאופיין בהטרוגניות מולקולרית ותאית מורכבת. המחקר הנוכחי מדגים כיצד ST יכול לחשוף תכונות גידול רלוונטיות מבחינה קלינית, תגובות חיסוניות ומטרות טיפוליות שאולי אינן ברורות בסיווגים מסורתיים.
