ירידה בזיכרון הקשורה לגיל ומחלות נוירודגנרטיביות כמו אלצהיימר נחשבות לרוב כבלתי הפיכות. אבל המוח אינו סטטי; נוירונים מתאימים ללא הרף את חוזק הקשרים שלהם, תכונה הנקראת "פלסטיות סינפטית", וגמישות זו היא הבסיס לזיכרון וללמידה.
אבל הזדקנות ואלצהיימר משבשים תהליכים רבים של תאים התומכים בפלסטיות סינפטית. שאלת מפתח היא האם וכיצד ניתן לעזור לתאים המושפעים לשמור על הפלסטיות שלהם.
חושבים שזיכרונות מסתמכים על קבוצות דלילות של נוירונים הנקראות "אנגרמות", שהופכות לפעילות במהלך הלמידה ומופעלות מחדש במהלך ההיזכרות, מהווים חלק מ"עקבות הזיכרון" של המוח. במוחות מיושנים ובמודלים של בעלי חיים של מחלת אלצהיימר, אנגרמים עלולים לתפקד בצורה לקויה, ושיחזור הזיכרון נפגע.
צוות בראשות יוהנס גראף במכון המוח של EPFL שאל האם הצערת נוירוני האנגרמה הללו יכולה לשחזר זיכרון לאחר שהדעיכה כבר החלה? במחקר שפורסם ב עֲצָבוֹןהצוות מדווח ש"תכנות מחדש חלקי" של נוירוני אנגרם משחזר את ביצועי הזיכרון בהגדרות עכבר מרובות. הגישה משתמשת בדופק קצר ומבוקר של שלושה גנים, Oct4, Sox2 ו- Klf4 המכונים ביחד "OSK".
מחקרים קודמים הראו שביטוי מתוזמן בקפידה של גורמים אלה יכול לאפס מספר תכונות הקשורות להזדקנות בתאים. כאן, הצוות התמקד ב-OSK במיוחד לנוירוני האנגרמה הפעילים במהלך הלמידה, ולא באופן נרחב על פני כל המוח.
תיוג ושליטה ב-OSK
בעבודה על עכברים, החוקרים השתמשו בוקטורים של ריפוי גנטי (נגיפים הקשורים לאדנו) שנמסרו על ידי זריקות מוח מדויקות. הם שילבו שני אלמנטים: מערכת שמוסיפה תג פלואורסצנטי לנוירונים המופעלים על ידי למידה, ומתג שמפעיל לזמן קצר את OSK במהלך חלון זמן מוגדר.
הצוות השתמש בגישה שלהם באזורים מוחיים הידועים כתמיכה בסוגים שונים של זיכרון: ה-gyrus השיניים של ההיפוקמפוס, שחשוב ללמידה ולהיזכרות לאחרונה, והקורטקס הפרה-פרונטלי המדיאלי, שתורם להיזכרות מרחוק שבועיים לאחר מכן.
חזרה למדינה צעירה יותר
בעכברים מבוגרים, הפעלה קצרה של OSK בנוירונים בהיפוקמפוס אנגרם הקשורים ללמידה שיחזרה את הזיכרון, ובעצם החזירה את הביצועים לרמות שנראו בבקרות צעירות. כאשר אותה גישה יושמה על אגרמות קליפת מוח פרה-מצחית, היא גם שחזרה זיכרונות מרוחקים שנוצרו שבועות קודם לכן.
גם נוירוני האנגרמה שתוכנתו מחדש הראו סימנים של בריאות משופרת. הם שמרו על זהותם הנוירונית והציגו תכונות מולקולריות הקשורות למצב צעיר יותר, כולל שינויים במבנה הגרעיני הקשורים להזדקנות.
לאחר מכן, הצוות בדק מודלים של עכברים של מחלת אלצהיימר. במשימת למידה מרחבית, העכברים הראו ניווט לא יעיל ואסטרטגיות זיכרון לקויות. תכנות מחדש של אנגרמות גירוס דנטטיות שיפר אסטרטגיות למידה במהלך האימון, תוך מיקוד לאגרמות פרה-פרונטליות שיחזר את הזיכרון המרחבי לטווח ארוך.
ניתוח נוסף גילה ששינויים הקשורים לאלצהיימר בפעילות הגנים ובירי נוירונים בתוך תאי אנגרם התהפכו בחלקם על ידי הפעלת OSK.
הוכחה לקונספט
המחקר עומד כהוכחה לקונספט לשיקום תפקוד בקבוצה ספציפית של נוירונים הקשורים לזיכרון כדי לשפר את ביצועי הזיכרון, גם לאחר שהחלה ירידה קוגניטיבית. על ידי הגבלת ביטוי OSK למספר קטן של נוירונים וחלון זמן קצר, הגישה לוכדת השפעות מועילות תוך הפחתת הסיכון לשיבוש תפקודי התא.
