מדענים מקליבלנד קליניק ומאוניברסיטת קורנל עיצבו תוכנה ומסד נתונים זמין לציבור כדי לשבור מחסומים לזיהוי אינטראקציות מפתח חלבון-חלבון לטיפול באמצעות תרופות.
הכלי החישובי נקרא PIONEER (תחזית אינטראקציה חלבון-חלבון). חוקרים הדגימו את התועלת של PIONEER על ידי זיהוי מטרות תרופות פוטנציאליות לעשרות סוגי סרטן ומחלות מורכבות אחרות במסמך שפורסם לאחרונה טבע ביוטכנולוגיה סָעִיף.
מחקר גנומי הוא המפתח בגילוי תרופות, אבל הוא לא תמיד מספיק בפני עצמו, אומר Feixiong Cheng, PhD, מחבר משותף למחקר ומנהל מרכז הגנום של קליבלנד קליניק. כשמדובר בהכנת תרופות על סמך נתונים גנומיים, הזמן הממוצע בין גילוי גן גורם למחלה ועד כניסה לניסויים קליניים הוא 10-15 שנים.
בתיאוריה, יצירת תרופות חדשות המבוססות על נתונים גנטיים היא פשוטה: גנים שעברו מוטציה יוצרים חלבונים שעברו מוטציה. אנחנו מנסים ליצור מולקולות שמונעות מהחלבונים האלה לשבש תהליכים ביולוגיים קריטיים על ידי חסימתם מאינטראקציה עם חלבונים בריאים, אבל במציאות, זה הרבה יותר קל לומר מאשר לעשות."
ד"ר Feixiong Cheng, PhD, מחבר מוביל מחקר ומנהל מרכז הגנום של קליבלנד קליניק
חלבון אחד בגופנו יכול לקיים אינטראקציה עם מאות חלבונים אחרים בדרכים רבות ושונות. חלבונים אלה יכולים לאחר מכן לקיים אינטראקציה עם מאות נוספים, וליצור רשת מורכבת של אינטראקציות חלבון-חלבון הנקראות אינטראקטום, מסביר ד"ר צ'נג. זה הופך מסובך עוד יותר כאשר מוטציות DNA הגורמות למחלות מוכנסות לתערובת. גנים מסוימים יכולים לעבור מוטציה בדרכים רבות כדי לגרום לאותה מחלה, כלומר מצב אחד יכול להיות קשור לאינטראקטומים רבים הנובעים רק מחלבון אחד שעבר מוטציה שונה.
מפתחי תרופות נותרים עם עשרות אלפי אינטראקציות פוטנציאליות שגורמות מחלות לבחירה – וזה רק לאחר שהם יוצרים את הרשימה על סמך המבנים הפיזיים של החלבון המושפע.
ד"ר צ'נג ביקש ליצור כלי בינה מלאכותית (AI) שיעזור לחוקרים גנטיים/גנומיים ולמפתחי תרופות לזהות את האינטראקציות המבטיחות ביותר בין חלבון לחלבון ביתר קלות, תוך שיתוף פעולה עם Haiyuan Yu, PhD, מנהל מרכז קורנל לפרוטאומיקה חדשנית. . הקבוצה שילבה כמויות אדירות של נתונים ממקורות מרובים, כולל:
- רצפים גנומיים של כמעט 100,000 פרטים שנולדו עם מוטציות הגורמות למחלות או שרכשו אותן בשלב מאוחר יותר בחיים (בדרך כלל סרטן).
- מבנים תלת מימדיים פיזיים של למעלה מ-16,000 חלבונים אנושיים, ונתונים על האופן שבו מוטציות DNA משפיעות על המבנים הללו.
- אינטראקציות ידועות בין כמעט 300,000 זוגות חלבון-חלבון שונים.
מסד הנתונים המתקבל מאפשר לחוקרים לנווט באינטראקטום עבור יותר מ-10,500 מחלות, מהתקרחות ועד מחלת פון וילברנד.
חוקרים שזיהו מוטציה הקשורה למחלה יכולים להזין אותה לתוך PIONEER כדי לקבל רשימה מדורגת של אינטראקציות חלבון-חלבון התורמות למחלה ואפשר לטפל בהן באמצעות תרופה. מדענים יכולים לחפש מחלה לפי שם כדי לקבל רשימה של אינטראקציות חלבון פוטנציאליות שגורמות למחלות, שאותן יוכלו להמשיך לחקור. PIONEER נועד לעזור לחוקרים ביו-רפואיים המתמחים כמעט בכל מחלה בקטגוריות כולל אוטואימוניות, סרטן, לב וכלי דם, מטבוליים, נוירולוגיים וריאות.
הצוות אימת את התחזיות של מסד הנתונים שלהם במעבדה, שם הם ביצעו כמעט 3,000 מוטציות על למעלה מ-1,000 חלבונים ובדקו את השפעתם על כמעט 7,000 זוגות אינטראקציה בין חלבון לחלבון. מחקר ראשוני המבוסס על ממצאים אלה כבר מתבצע לפיתוח ובדיקת טיפולים לסרטן ריאות וסרטן רירית הרחם. הצוות גם הוכיח שמוטציות האינטראקציה של חלבון-חלבון של המודל שלהם יכולות לחזות:
- שיעורי הישרדות ותחזית לסוגי סרטן שונים, כולל סרקומה, סרטן נדיר אך עלול להיות קטלני.
- תגובות לתרופות אנטי-סרטניות במאגרי מידע פרמקוגנומיים גדולים.
החוקרים גם אימתו בניסוי כי מוטציות אינטראקציה בין חלבון לחלבון בין החלבונים NRF2 ו-KEAP1 יכולות לחזות את צמיחת הגידול בסרטן ריאות, מה שמציע מטרה חדשה לפיתוח טיפולי ממוקד בסרטן.
"המשאבים הדרושים לביצוע מחקרי אינטראקטום מהווים חסם כניסה משמעותי עבור רוב החוקרים הגנטיים", אומר ד"ר צ'נג. "אנו מקווים ש-PIONEER תוכל להתגבר על החסמים הללו מבחינה חישובית כדי להפחית את הנטל ולהעניק ליותר מדענים את היכולת לקדם טיפולים חדשים."
