סרטן שד טריפל שלילי (TNBC) הוא תת-הסוג של סרטן השד שהכי קשה לטפל בו. חולי TNBC אחראים ליותר מ-20,000 מקרים של מצב זה מדי שנה בארה"ב בלבד. הן חוות תוצאות גרועות יותר מאשר חולות עם תת-סוגים אחרים של סרטן השד – שיעור התמותה שלהם לחמש שנים הוא כ-40%. שיעור התמותה הגבוה נחשב לנבוע מהנטייה של התאים הסרטניים להתפשט או לגרורות לאיברים אחרים ומהיעדר טיפולים יעילים ספציפיים לסרטן.
במכללת ביילור לרפואה, ד"ר צ'ארלס פולדס, עוזר פרופסור במרכז השד לסטר וסו סמית' וחבר במרכז הסרטן המקיף Dan L Duncan, ועמיתיו בביילר מבצעים מחקר במטרה להבין טוב יותר את TNBC ולזהות פוטנציאלית פגיעות שעלולות להוביל לטיפולים יעילים יותר.
מחפש פרצות TNBC עם KIPA
"במחקר זה, שפורסם ב PNAS Nexus, חיפשנו אנזימים הנקראים קינאזות, שהביטוי שלהם משתנה בדרך כלל בסרטן", אמר המחבר הראשון של העבודה, ד"ר Junkai Wang, שהיה חבר במעבדת פולדס בזמן שעבד על הפרויקט הזה.
מחקרים קודמים במעבדה הראו כי מיקוד לקינאזות יכול להיות יעיל מבחינה טיפולית בסוגי סרטן אחרים. ישנם מעכבים רבים של אנזימים אלה שכבר מאושרים על ידי מינהל המזון והתרופות לשימוש אנושי, שניתן לבדוק לגבי ערכם הטיפולי הפוטנציאלי ב-TNBC.
האתגר היה לזהות את הקינאזות בין מאות קינאזות בתאי TNBC שיכולות לתת לנו יד על העליונה נגד הסרטן הזה".
ד"ר ג'ונקאי וואנג, מחבר ראשון
החוקרים השתמשו בשיטת מעבדה שפיתחו בעבר, הנקראת בדיקת קינאז מעכבי משיכה (KIPA), שמאיצה משמעותית את תהליך זיהוי הקינאז בקרב מאות מועמדים פוטנציאליים.
בעבודה עם 16 קסנוגרפטים (PDX) שמקורם במטופלים, גידולי סרטן שד אנושיים שגדלו במודלים של עכברים שנפגעו במערכת החיסון, הצוות השתמש ב-KIPA כדי לחפש קינאזות שכמותם השתנתה באופן משמעותי ב-TNBC, בהשוואה לתאים נורמליים. "מצאנו שבתאי TNBC יש יותר מהקינאז הנקרא Death-Associated Protein Kinase 3 (DAPK3)," אמר וואנג. "אישרנו את הממצא הזה בשורות תאים TBNC ובגידולים."
חשוב להדגיש שבעוד שרמות החלבון של DAPK3 היו גבוהות מהרגיל ב-TNBC, רמות ה-mRNA המבשר שלו לא היו. מולקולת ה-mRNA נושאת את הרצף הגנטי של DAPK3 הגן ומשמש את התא לסינתזה של החלבון. "מחקרים רבים מסתמכים רק על נתוני mRNA כדי להעריך אילו חלבונים מיוצרים על ידי תאים," הסביר וואנג. "אם רק היינו בודקים את ה-mRNA ולא את רמות החלבון ב-TNBC, היינו מפספסים שחלבון DAPK3 מיוצר יתר על המידה בסרטן זה וראוי לתשומת לב נוספת."
תפקיד חדש עבור DAPK3
מחקרים נוספים הראו כי חיסול חלבון DAPK3 על ידי ביטול DAPK3 הגן לא השפיע על צמיחת תאים סרטניים; עם זאת, זה מנע הגירה ופלישה של תאי TNBC בניסויי מעבדה. כאשר תאי TNBC עם ה DAPK3 הגנים שהופקעו גדלו כגידולים בעכברים שנפגעו במערכת החיסון, לא נצפתה השפעה משמעותית על גרורות הגידול. יש צורך במודלים נוספים של גרורות כדי לספק תוצאה וודאית.
החוקרים גם השיגו תובנות חדשות לגבי האופן שבו DAPK3 מתווך את ההשפעות המעודדות הגירה שלו. "מצאנו ש-DAPK3 מפחית את רמות הדסמופלאקין (DSP), חלבון המעורב בוויסות היצמדות התא, הקשור ליכולת של תא לנדוד", אמר וואנג. "בנוסף, גילינו שחלבון בשם LUZP1 נקשר ל-DAPK3, מה שמגן עליו מפני הרס על ידי התא".
"בסך הכל, הממצאים שלנו שיפרו את ההבנה שלנו לגבי אילו קינאזות שולטים בהתפשטות תאי TNBC", אמר פולדס. "בעבר חשבנו שגורם לסרטן עלול להשפיע על שגשוג ונדידה של תאים. אבל מצאנו שב-TNBC, DAPK3 אינו מווסת את הצמיחה, אלא שולט על הגירה ופלישה. הצעדים הבאים שלנו כוללים עריכת מחקרים נוספים כדי ללמוד עוד על האופן שבו ה-DAPK3/ קומפלקס LUZP1 מתפקד לקידום נדידת TNBC ולהעריך את ערכו הפוטנציאלי כיעד טיפולי."
תורמים נוספים לעבודה זו כוללים את Anh M. Tran-Huynh, Beom-Jun Kim, Doug W. Chan, Matthew V. Holt, Diana Fandino, Xin Yu, Xiaoli Qi, Jin Wang, Weijie Zhang, Yi-Hsuan Wu, Meenakshi Anurag , Xiang HF Zhang, Bing Zhang, Chonghui Cheng ומת'יו J. Ellis. המחברים קשורים למכללת ביילור לרפואה.
המימון לעבודה זו סופק על ידי מענקים של המכון הלאומי לבריאות (NIH) (U01CA214125, U24CA210954, P50 CA186784-06), פרס המכון הלאומי לסרטן (NCI)-SPORE לשיפור הקריירה (חלק מ-P50622 CA186784-06 ו-NCI) מענק פרויקט מחקר התפתחותי נתמך על ידי P50CA186784-06. תמיכה ניתנה גם על ידי מענקי המכון למניעת סרטן וחקר הסרטן של טקסס (CPRIT) (RR160027, RP220050, RR140027, RP170691 ו-RP210027), מלגת קרן סוזן ג. קומן ומלגת מקנייר הנתמכת על ידי המכון הרפואי מקנייר ב-The Robert and Janice. קרן מקנייר. פרויקט זה נתמך בחלקו על ידי ליבת GARP במכללת ביילור לרפואה במימון ממענק NIH/NCI P30CA125123 ועל ידי מתנות נדיבות מליסה וראלף אדס.
