חוקרים חשפו את המנגנונים המולקולריים המורכבים השולטים בשעתוק בתיווך TCF/LEF במסלול ה-Wnt הקנוני, ומזהים חלבונים אלה כמטרות טיפוליות מבטיחות לסרטן ולמחלות פיברוטיות. הסקירה, שפורסמה ב פרמקולוגיה מולקולרית נוכחיתמנתח באופן שיטתי כיצד ארבעה פרלוגים TCF/LEF יונקים-TCF7, LEF1, TCF7L1 ו-TCF7L2 משיגים ספציפיות פונקציונלית באמצעות ארכיטקטורת תחום מודולרית וחבור חלופי נרחב.
חלבוני TCF/LEF מתפקדים כאינטגרטורים הסופיים של אותות Wnt, וממירים את הפעלת β-catenin ליציאות שעתוק מדויקות. הרגולציה שלהם כרוכה במשחק גומלין מורכב של מדכאים משותפים, משפצי כרומטין ושינויים לאחר תרגום שרק לאחרונה התחלנו להבין בפירוט".
יוסוקה היגוצ'י, מחבר שותף ממכון המחקר בקמן
המחקר מגלה שרכיבי ה-Wnt enhanceosome נשארים מורכבים מראש בתצורה עמידה גם בהעדר איתות, מה שמאפשר תגובה מהירה עם טרנסלוקציה גרעינית של β-catenin. מנגנוני רגולציה מרכזיים כוללים פינוי שיתוף מדכא TLE באמצעות UBIquitination בתיווך UBR5, מיתוג איזופורמים TCF תלויי הקשר, וזרחון על ידי קינאזות כגון TNIK ו-HIPK2.
באופן משמעותי ביותר, הסקירה מתעדת את התרגום הקליני של ממצאים אלה. מעכב TNIK INS018_055, שזוהה באמצעות גילוי תרופות מונעות בינה מלאכותית, השלים בהצלחה ניסויי שלב II בפיברוזיס ריאתי אידיופטי (IPF), והראה ירידה בתפקוד הריאות במשך 52 שבועות. "זה מייצג את האימות הקליני החזק הראשון לפיו מיקוד לקינאזות רגולטוריות של TCF/LEF יכול לווסת בבטחה איתות Wnt בבני אדם", ציין Higuchi.
בעוד שעדיין נותרו אתגרים בפיתוח קושרים ישירים של TCF/LEF בשל תחומי הקישור ל-β-catenin המהודרים שלהם, טכנולוגיות חלבון מתוכננות PROTAC ו-AI מציעות אפיקים חדשים. המחקר מדגיש את הפוטנציאל של אפנון TCF/LEF סלקטיבי לטיפול במחלות מגוונות תוך הימנעות מרעלות הקשורה לעיכוב Wnt במעלה הזרם.
