אחד הנשק החדש ביותר שפיתחו מדענים נגד סרטן הוא סוג של תאי חיסון מהונדס המכונה תאי CAR-NK (רוצח טבעי). בדומה לתאי CAR-T, ניתן לתכנת תאים אלה לתקוף תאים סרטניים.
חוקרי בתי הספר לרפואה של MIT והרווארד העלו כעת דרך חדשה להנדס תאי CAR-NK, מה שהופך אותם לסבירות רבה יותר להידחות על ידי מערכת החיסון של המטופל, שהיא החיסרון הנפוץ של סוג זה של טיפול.
ההתקדמות החדשה עשויה גם להקל על פיתוח תאי CAR-NK "מחוץ למדף" שניתן לתת לחולים ברגע שהם מאובחנים. גישות מסורתיות לתאי CAR-NK או CAR-T הנדסיים בדרך כלל אורכות מספר שבועות.
זה מאפשר לנו לבצע הנדסה של שלב אחד של תאי CAR-NK שיכולים להימנע מדחייה על ידי תאי T מארח ותאי חיסון אחרים. וכן, הם הורגים תאי סרטן טוב יותר והם בטוחים יותר. "
Jianzhu Chen, MIT פרופסור לביולוגיה, חבר במכון KOCH לחקר סרטן אינטגרטיבי, ואחד המחברים הבכירים של המחקר
במחקר שנערך על עכברים עם מערכות חיסון הומניזציה, החוקרים הראו כי תאי CAR-NK אלה יכולים להרוס את מרבית תאי הסרטן תוך התחמקות ממערכת החיסון המארחת.
ריזואן רומי, פרופסור חבר לרפואה בבית הספר לרפואה של הרווארד ובמכון לסרטן דנה-פרבר, הוא גם מחבר בכיר של העיתון, המופיע היום בו תקשורת טבעו הסופר הראשי של העיתון הוא פוגו ליו, פוסט-דוק במכון קוך ועמית מחקר בדנה-פרבר.
התחמקות ממערכת החיסון
תאי NK הם חלק קריטי בהגנות החיסון הטבעיות של הגוף, ואחריותם העיקרית היא לאתר ולהרוג תאים סרטניים ותאים הנגועים בנגיף. אחת האסטרטגיות להרג התאים שלהם, המשמשות גם את תאי T, היא תהליך שנקרא Degranulation. בתהליך זה, תאים חיסוניים משחררים חלבון הנקרא פרפורין, שיכול לחטוף חורים בתא אחר כדי לגרום למוות של תאים.
כדי ליצור תאי CAR-NK לטיפול בחולי סרטן, הרופאים לוקחים תחילה דגימת דם מהמטופל. תאי NK מבודדים מהמדגם ומונחים כדי לבטא חלבון הנקרא קולטן אנטיגן כימרי (CAR), אשר ניתן לתכנן כדי למקד חלבונים ספציפיים שנמצאים בתאי סרטן.
לאחר מכן, התאים מבלים מספר שבועות בהתפשטות עד שיש מספיק כדי לעבור חזרה למטופל. גישה דומה משמשת גם ליצירת תאי CAR-T. אושרו מספר טיפולי תאי CAR-T לטיפול בסרטן דם כמו לימפומה ולוקמיה, אך טיפולי CAR-NK עדיין נמצאים במחקרים קליניים.
מכיוון שלוקח כל כך הרבה זמן לגדל אוכלוסייה של תאים מהונדסים שניתן להחדיר לחולה, ותאים אלה עשויים שלא להיות בר -קיימא כמו תאים שהגיעו מאדם בריא, החוקרים בוחנים גישה אלטרנטיבית: שימוש בתאי NK מתורם בריא.
ניתן היה לגדל תאים כאלה בכמויות גדולות והם היו מוכנים בכל פעם שהם היו נחוצים. עם זאת, החיסרון לתאים אלה הוא שמערכת החיסון של הנמען עשויה לראות בהם זרים ולתקוף אותם לפני שהם יכולים להתחיל להרוג תאים סרטניים.
במחקר החדש, צוות ה- MIT יצא למצוא דרך לעזור לתאי NK "להסתיר" ממערכת החיסון של המטופל. באמצעות מחקרים על אינטראקציות בין תאים חיסוניים, הם הראו שתאי NK יכולים להתחמק מתגובת תאי T מארחים אם הם לא היו נושאים חלבוני שטח הנקראים חלבוני HLA Class 1. חלבונים אלה, שבאים לידי ביטוי בדרך כלל על משטחי תאי NK, יכולים לעורר תאי T לתקוף אם מערכת החיסון לא תזהה אותם כ"עצמי ".
כדי לנצל זאת, החוקרים הנדסו את התאים כדי לבטא רצף של siRNA (RNA מפריע קצר) שמפריע לגנים עבור HLA Class 1. הם גם העבירו את הגן לרכב, כמו גם את הגן עבור PD-L1 או HLA-E יחיד (SCE). PD-L1 ו- SCE הם חלבונים שהופכים את תאי ה- NK ליעילים יותר על ידי הפניית גנים המעורבים בהריגת תאי סרטן.
ניתן לשאת את כל הגנים הללו על פיסת DNA יחידה, המכונה מבנה, מה שהופך את זה לפנות להפוך את תאי NK תורמים לתאי CAR-NK בעלי חיסון. החוקרים השתמשו במבנה זה כדי ליצור תאי CAR-NK המכוונים לחלבון הנקרא CD-19, שנמצא לרוב על תאי B סרטניים בקרב חולי לימפומה.
תאי NK שחררו
החוקרים בדקו את תאי CAR-NK אלה בעכברים עם מערכת חיסון דמוית אדם. עכברים אלה הוזרקו גם לתאי לימפומה.
עכברים שקיבלו תאי CAR-NK עם המבנה החדש שמרו על אוכלוסיית תאי ה- NK במשך שלושה שבועות לפחות, ותאי ה- NK הצליחו כמעט לחסל סרטן בעכברים אלה. בעכברים שקיבלו תאי NK ללא שינויים גנטיים או תאי NK עם רק הגן לרכב, תאי החיסון המארחים תקפו את תאי NK התורמים. בעכברים אלה, תאי ה- NK מתו תוך שבועיים, והסרטן התפשט ללא בדיקה.
החוקרים מצאו כי תאי CAR-NK מהונדסים אלה היו בעלי סיכוי נמוך יותר לגרום לתסמונת שחרור ציטוקין-תופעת לוואי שכיחה של טיפולי אימונותרפיה, מה שעלול לגרום לסיבוכים מסכני חיים.
בגלל פרופיל הבטיחות הטוב יותר של תאי CAR-NK, חן צופה כי בסופו של דבר ניתן להשתמש בהם במקום תאי CAR-T. עבור כל תאי CAR-NK שנמצאים כעת בפיתוח למיקוד לימפומה או סוגים אחרים של סרטן, צריך להיות אפשרי להתאים אותם על ידי הוספת המבנה שפותח במחקר זה, הוא אומר.
החוקרים מקווים כעת לנהל ניסוי קליני בגישה זו, בעבודה עם עמיתים בדנה-פרבר. הם עובדים גם עם חברת ביוטק מקומית לבדיקת תאי CAR-NK לטיפול בלופוס, הפרעה אוטואימונית הגורמת למערכת החיסון לתקוף רקמות ואיברים בריאים.
המחקר מומן, בחלקו, על ידי Skyline Therapeutics, תוכנית המחקר של מכון Koch Frontier באמצעות קרן המחקר לסרטן קתי וקורט שיש וקרן הזיכרון אליסה RAH, קרן קלאודיה אדמס באר, ומענק התמיכה במכון קוך (CORE) ממכון הסרטן הלאומי.
