חוקרים ממכללת ביילור לרפואה חשפו אסטרטגיה שבה משתמשים תאי סרטן שד שלילי משולש (TNBC) כדי להגביר את יכולתם לבצע גרורות, או להתפשט לאיברים אחרים. גרורות הן הגורם המוביל למקרי מוות הקשורים לסרטן ומדענים חוקרים דרכים למנוע זאת. ממצאים אלה, שפורסמו ב תקשורת טבעלהדגיש אפשרויות חדשות לפיתוח התערבויות קליניות לטיפול בחולי TNBC גרורתי שאין להם טיפולים ספציפיים.
"גרורות מתרחשות כאשר תאים מתנתקים מהגידול הראשי ועוברים דרך זרם הדם כדי להתפשט לחלקים אחרים של הגוף, שם הם יכולים לזרוע גידולים חדשים", אמר המחבר המקביל ד"ר צ'ונגהוי צ'נג, פרופסור לגנטיקה מולקולרית ואנושית וביולוגיה מולקולרית ותאית ב-Baylor. צ'נג היא גם חברה במרכז השד של לסטר וסו סמית' ובמרכז הסרטן המקיף Dan L Duncan, שניהם ב-Baylor. "מדענים יודעים שתאי גידול במחזור (CTC) נוטים יותר להוליד גידולים חדשים כשהם מטיילים בצברים ולא כתאים בודדים. אשכולות שורדים טוב יותר ומתמקמים באיברים חדשים בקלות רבה יותר".
אבל יש תעלומה סביב אשכולות TNBC. בדרך כלל, חלבוני adherens junction (AJ) מתווכים אינטראקציות תא-תאים יציבות השומרות על אשכולות יחד. אבל AJs לרוב הולכים לאיבוד ב-TNBCs אגרסיביים מאוד, מה שמעלה את השאלה כיצד CTCs יוצרים אשכולות מגידולים כאלה.
צ'נג ועמיתיה השוו תאי TNBC עם תאי TNBC שאינם תאים, כמו גם סרטן שד גרורתי ולא גרורתי. "כאשר ניתחנו את הנתונים, המטריצה החוץ-תאית בלטה, במיוחד היאלורונן (HA), אחד המרכיבים שלה", אמר המחבר הראשון, ד"ר גיאורג בובקוב, מדריך במעבדת צ'נג.
המטריצה החוץ-תאית היא כמו 'מעיל דביק' סביב תאים. זהו מבנה מורכב העשוי מחלבונים, פחמימות ומים שמתנהג כמו פיגומים ו'דבק' שמחזיק תאים יחד.
בהתמקדות במודלים של עכברים של גרורות גידול ודם חולה, בודדו החוקרים צבירי CTC ומצאו שתאי TNBC מייצרים כמויות גדולות של HA ומצפים את עצמם בו. "מעיל HA זה מיוצר על ידי אנזים שנקרא HAS2, שתאי TNBC מייצרים בכמויות גבוהות בצורה יוצאת דופן", אמר המחבר הראשון, ד"ר Khushali Patel, פוסט דוקטורט במעבדת צ'נג. "כשהסרנו HA מ-CTCs, האשכולות לא החזיקו יחד. מצאנו גם ש-HA עובד עם חלבון משטח התא הנקרא CD44. ללא CD44, HA לא יכול להיות מוצג על פני התא ותאים לא יכולים להתקבץ".
לאחר חיבור של HA ו-CD44 על פני התא, האינטראקציה שלהם מיוצבת עוד יותר על ידי קבוצה נוספת של חלבונים הנקראים דסמוזומים. זה מאפשר לתאים ליצור אשכולות חזקים שיכולים לשמר מתח טהור עם מעט נזק בזמן שהם נעים בזרם הדם. תאים סרטניים מוגנים כאשר הם מקובצים, מה שמשפר את יכולתם להתפשט לאיברים אחרים.
יש יתרון נוסף מהאשכול המבוסס על HA. בעוד שהאשכול בתיווך AJ הוא נוקשה, HA מתווך היווצרות של אשכולות גמישים יותר, שהופכים ליתרון במצבים מסוימים. ידענו ממחקרים אחרים שכאשר צבירי CTC עוברים דרך כלי דם צרים מאוד הנקראים נימים, הם עושים זאת בקובץ חד-תא שבו התאים נשארים במגע. הם משנים את האשכול לאחר שהם עוברים את הנימים. הממצאים שלנו מצאו הסבר להתנהגות זו. האופי הגמיש של אשכול בתיווך HA מאפשר לצבירי CTC להתפרק באופן זמני בזמן שהתאים חוצים נתיב צר ומתחברים מחדש לאשכול המגן לאחר מכן."
ד"ר גיאורג בובקוב, מחבר ראשון
אשכול בתיווך HA מציע יתרון נוסף ל-CTCs. החוקרים ידעו שצבירי CTC יכולים להיות שילוב של תאים סרטניים ותאים אחרים, כולל תאי חיסון. "חלק מתאי החיסון באשכולות, כמו נויטרופילים, מגנים על CTCs, אבל לא ידענו איך אשכולות מבודדים נויטרופילים", אמר פאטל. "נויטרופילים מבטאים CD44 על פני השטח שלהם. HA על אשכולות יכול להיקשר אליו, וללכוד נויטרופילים."
למרות שדרוש מחקר נוסף, צ'נג ועמיתיה מאמינים שהממצאים שלהם פותחים אפשרויות חדשות לטיפולים. "רעיון אחד הוא לפתח דרכים למנוע היווצרות או פירוק של אשכולות CTC על ידי חסימת הקישור בין HA ל-CD44, מה שאנו מצפים שימנע או יפחית גרורות", אמר צ'נג. "מצאנו גם התקבצות בתיווך HA-CD44 בסרטן גליובלסטומה, הערמונית והלבלב, כך שטיפולים עתידיים עשויים להועיל לחולים עם סרטן גרורתי אחר."
מחברים אחרים של עבודה זו כוללים את ברי מ. לג, רונג ג'נג, גאד שאולסקי ומתיו ג'יי אליס, כולם במכללת ביילור לרפואה.
מחקר זה נתמך על ידי מענקים מ-NIH T32GM08307, T32ES027801-06, T32ES027801-05 ו-R01CA276432, פרנק וסנדרה קימל פוסט-דוקטורט וממלגה למניעת סרטן של טקסס בחקר הסרטן (RR160009). המענקים הבאים סיפקו תמיכה נוספת: NIH DK56338, CA125123, ES030285, S10OD030414, S10OD020151, CPRIT RP150578, RP170719, NIH P50HD103555, 1070 CA125123, RR024574 ו-CPRIT RP180672.
