תאים רשתיים פיברובלסטיים מחזקים את ההגנה החיסונית בסרטן ריאות

גלה כיצד תאים מיוחדים יוצרים נישות מחזקות מערכת החיסון בגידולי ריאה, פותחים אסטרטגיות חדשות לשיפור הטיפולים בסרטן ושיפור התוצאות.

לִלמוֹד: תאים רשתיים פיברובלסטיים יוצרים סביבות הגנה של תאי T תוך גידולי בסרטן ריאות. קרדיט תמונה: CI Photos / Shutterstock.com

במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תָאחוקרים חוקרים את תפקידם של תאי רשת פיברובלסטיים (FRCs) ביצירת נישות תומכות תאי T בתוך גידולי סרטן ריאות. ממצאי המחקר מבהירים כיצד תאים מיוחדים אלו תורמים להגנת מערכת החיסון על ידי יצירת סביבות מקושרות המאפשרות פעילות של תאי T, מה שעלול לשפר חסינות אנטי-גידולית בסרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC).

מה הם FRCs?

היכולת של מערכת החיסון להילחם בסרטן מסתמכת על אינטראקציות מתואמות בין תאי חיסון שונים והמיקרו-סביבות המיוחדות שלהם.

לימפוציטים חודרים לגידולים, למשל, הם קריטיים לחסינות נגד גידולים; עם זאת, פעילותם תלויה בנישות מקומיות המקיימות את תפקידן. נישות אלו דומות לרוב למבנים באיברים לימפואידים, כגון מבנים לימפואידים שלישוניים, המועשרים בתאי חיסון וקשורים לתוצאות חיוביות בסרטן.

FRCs הם מרכיבים חיוניים של איברים לימפואידים המספקים תמיכה מבנית ומפרישים גורמים המנחים את תאי החיסון. FRCs גם מקדמים נדידת תאי T, הישרדות והתמיינות.

למרות ש-FRCs נחקרים היטב ברקמות לימפואידיות, נוכחותם ותפקידם בגידולים נותרים לא ברורים. לפיכך, ההבנה כיצד FRCs יוצרים סביבות ידידותיות לתאי T בתוך גידולים היא חיונית כדי להבהיר את המנגנונים השונים שעשויים להגביר את החסינות ולשפר תגובות טיפוליות. עד כה, נותר חוסר בנתונים על המקור, מסלולי הבידול והתרומות הספציפיות של FRCs לחסינות הגידול.

לגבי המחקר

במחקר הנוכחי, החוקרים משתמשים בטכניקות מתקדמות שונות, כולל רצף חומצה ריבונוקלאית (RNA) חד-תאית, מיקרוסקופיה ברזולוציה גבוהה ומיפוי גורל התא כדי לחקור FRCs ב-NSCLC ובמודלים ניסיוניים של עכברים.

דגימות גידול אנושיות שימשו בתחילה לזיהוי התפלגות והפנוטיפ של FRCs. צביעה אימונוהיסטוכימית חשפה נוכחות של FRC המבטאים ליגנד כימוקין 19 של מוטיב CC (CCL19) בנישות הקשורות לגידול, כגון מבנים לימפואידים שלישוניים ומסלולי תאי T. מבנים אלה נבדקו עוד יותר על מעורבותם באינטראקציות של תאים חיסוניים ופעילות תאי T.

in vivo, מחקרים בעכברים נערכו לאחר מכן כדי לנטר את ההתמיינות של FRC מתאי אבות פריוסקולריים באמצעות שיטות איתור שושלת. לאחר מכן, נמצאו שתי תת-קבוצות נפרדות של תאים רשתיים פרי-ווסקולריים ותאים רשתיים באזור T שמקורם באוכלוסיות פיברובלסטים אדוונטציאליים ומוריאליים. הארגון המרחבי של תת-קבוצות אלה של FRC נותח באמצעות מיקרוסקופיה קונפוקלית כדי להבהיר את תפקידם ביצירת מסלולים להגירה של תאי T והתקבצות בתוך גידולים.

מודל אימונותרפיה מבוסס וקטור נגיף שימש גם כדי להעריך כיצד רשתות FRC משפרות את הגיוס והפעילות של תאי מערכת החיסון. בנוסף, אבלציה או ביטול FRC בוצעו בעכברים כדי לקבוע את תפקידם בשמירה על אוכלוסיות תאי T תוך-גידוליות וקידום שליטה בגידול. ניתוח ביואינפורמטיקה שונים הופעלו גם כדי לזהות מסלולים מולקולריים המעורבים ברגולציה חיסונית בתיווך FRC.

ממצאי המחקר

FRCs ממלאים תפקיד מרכזי בקידום חסינות נגד גידולים בסרטן ריאות על ידי יצירת סביבות תאי T מחוברות זו לזו. תאים מיוחדים אלה, שזוהו הן בגידולים אנושיים והן במודלים של עכברים, מקימים נישות הדומות למבנים של איברים לימפואידים, כולל מבנים לימפואידים שלישוניים ומסלולי תאי T.

ב-NSCLC אנושי, FRCs המבטאים CCL19 היו אחראים להיווצרות מבנה לימפואיד שלישוני ולמסלולי תאי T. מבנים אלה הקלו על צבירת תאי T, דבר המצביע על אינטראקציות חיסוניות משופרות בתוך המיקרו-סביבה של הגידול. מיקרוסקופיה קונפוקלית חשפה גם שיפועים של CCL19 לאורך מסלולי תאי T שכנראה מקלים על הגירה והפעלה של תאי T.

בעכברים, מעקב אחר שושלת הוכיח ש-FRCs מבדילים מתאי אבות נפרדים הממוקמים בחללים perivascular. שתי תת-קבוצות ה-FRC של תאים רשתיים פרוסקולריים ותאי רשת T-zone נמצאו כקריטיות לשמירה על נישות חיסוניות אלו ותומכות בגיוס, הישרדות והפעלה של תאי T באמצעות הפרשת סימני הגירה, גורמי גדילה וכימוקינים.

ניסויים במודל אימונותרפיה מבוסס וקטור קורונה גילו עוד כי השראת מבנים לימפואידיים שלישוניים הנתמכים על ידי FRC הגבירה את חדירת תאי החיסון ופעילות אנטי-גידולית. בנוסף, אבלציה של FRCs הובילה לירידה בנוכחות של תאי T ושליטה מופחתת של הגידול, ובכך משקפת את תפקידם החיוני בהגנה החיסונית.

ניתוחי הביואינפורמטיקה זיהו מסלולים מולקולריים מרכזיים המתווכים על ידי FRCs, כולל אלו הכוללים כימוקינים כגון CXC motif chemokine ligand (CXCL)12 ו-CXCL16, כמו גם מולקולות הידבקות כגון מולקולת הידבקות בין-תאית 1 (ICAM-1) ומוקולת הדבקה של תאי כלי דם 1. (VCAM-1).

מסקנות

FRCs מספקים את היסודות המבניים והתפקודיים לסביבות חיסוניות תוך-גידוליות על ידי הקלת נדידת תאי T, התקבצות והפעלה. ממצאים אלה מדגישים את הפוטנציאל של FRC כמטרות טיפוליות לשיפור חסינות אנטי גידולית על ידי קידום היווצרות ותפקוד של נישות תומכות תאי T.