כְּתַב הָעֵת: תקשורת טבע
כּוֹתֶרֶת: פעילות רגולטורית של גנים הקשורה לתסמונת השחלה הפוליציסטית חושפת ייצור טסטוסטרון תלוי DENND1A
מחברים: אנדראה דונאיף, ד"ר, ראש המחלקה לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומחלות עצם עבור מערכת הבריאות בהר סיני וליליאן והנרי מ. סטרטון פרופסור לרפואה מולקולרית בבית הספר לרפואה איקאהן בהר סיני
בשורה התחתונה: רמות טסטוסטרון מוגברות הן חריגות הורמונאלית עקבית אצל נשים עם תסמונת השחלה הפוליציסטית (PCOS). מחקר זה זיהה גרסאות DNA ספציפיות בגן Dennd1aהמגדילים את ייצור הטסטוסטרון ב- PCOS. באמצעות מודלים של תאי PCOS אנושיים, החוקרים הדגימו כי הפעלת מתגי DNA אלה מופעלת Dennd1a ומניע ייצור טסטוסטרון. זה מספק את העדויות הישירות הראשונות לכך ששינויי DNA בירושה יכולים לגרום לחוסר איזון ההורמונים בבסיס ה- PCOS.
מדוע המחקר הזה הוא ייחודי: זו הפעם הראשונה שגרסאות DNA בירושה ספציפיות עבור PCOS הוכחו כמשנות את ייצור ההורמונים במודל תאי PCOS אנושי. בעוד שמחקרים קודמים מיפו "אזורים מעניינים" רחבים בגנום, אף אחד מהם לא זיהה את המתגים התפקודיים המדויקים המשנים ביולוגיה של הורמונים.
מדוע המחקר חשוב: PCOS הוא אחד התנאים השכיחים ביותר בקרב נשים בגיל הרבייה, הפוגע ב -10 עד 15 אחוז מהאוכלוסייה הזו ברחבי העולם. זוהי הפרעה גנטית מורכבת המשקפת את האינטראקציה של גנים מרובים עם הסביבה. PCOS הוא הגורם המוביל לפוריות הקשורה לביוץ משבש ומוכר כיום כהפרעה קרדיומטבולית משמעותית לאורך תוחלת החיים, הקשורה מאוד לסוכרת מסוג 2 והשמנה. רמות טסטוסטרון גבוהות הן התכונה ההורמונלית העקבית ביותר שלה. ההבנה כיצד שינויים ב- DNA בירושה מובילה לעלייה ברמות הטסטוסטרון עלולה לפתוח את הדלת לטיפולים חדשים עבור PCOS.
כיצד נערך המחקר: לפני כמעט 10 שנים בחרו החוקרים את 14 האזורים הגנומיים שהיו קשורים ל- PCOS באותה תקופה. בעזרת ניסוי כתב תפוקה גבוהה, הם סרקו אלפי רצפי DNA באזורים אלה לפעילות רגולטורית, וזיהו את "מתגי הרגולציה" השולטים בביטוי של גנים בתאים המייצרים הורמונים. לאחר מכן הם השתמשו בנתוני מחקרי אסוציאציה רחבי גנום (GWAS) כדי לקבוע אילו מאלמנטים רגולטוריים אלה היו קשורים ל- PCOS. תכנון דו-שלבי זה איפשר לחוקרים להתמקד אך ורק באזורים רגולטוריים הקשורים ל- PCOS, ובכך להפחית משמעותית את מספר הנשים עם PCOS שצריך ללמוד.
לבסוף, החוקרים יישמו חזרות קצרות של פילינדרומיות מקובצות (CRISPR) עריכה אפיגנומה-שיטה מדויקת שיכולה להפעיל או לכבות את מתגי ה- DNA מבלי לשנות את הקוד הבסיסי להפעלת אזורים רגולטוריים במודלים של תאי אנוש: כזו שמייצרת טסטוסטרון (בתאים עם תאי סטרואידים של אדרנון). החוקרים זוהו Dennd1a אזורים רגולטוריים שגדלו Dennd1a ביטוי וייצור טסטוסטרון במודל תאים המייצר טסטוסטרון PCOS, ומוכיח קשר מכניסטי ישיר בין גרסאות גנטיות לתכונות ההורמונליות של PCOS.
תוצאות: החוקרים זיהו יותר מ -1,000 אלמנטים של DNA רגולטורי בכל 14 לוקוסים PCOS במודלים של תאים המייצרים הורמונים. כמה אזורים, כולל Fshb– GATA4ו Dennd1aמכילים גרסאות רגולטוריות הקשורות ל- PCOS. במודל התא המייצר טסטוסטרון של PCOS, מפעיל את Dennd1a ה- DNA הרגולטורי הגביר את הביטוי ואת ייצור הטסטוסטרון שלו.
מה המשמעות של מחקר זה לרופאים: עבור קלינאים, מחקר זה מזהה את הגרסאות הגנטיות ב- DENND1A העומדות בבסיס חריגות ההורמונלית הבסיסית של PCOS, רמות טסטוסטרון גבוהות. מחקרים קודמים הראו שאזור גנים המכיל Dennd1a היה קשור ל- PCOS, אך לא היו עדות ישירה לכך שגרסאות ספציפיות באזור הרגולציה של גן זה הגדילו את ייצור הטסטוסטרון במודל תאי PCOS אנושי. תובנה מכניסטית מסוג זה עשויה בסופו של דבר להוביל לטיפולים שמטרתם להוריד את ייצור הטסטוסטרון במקור הגנטי שלה.
מה המשמעות של מחקר זה לחולים: עבור חולים, מחקר זה מראה כי PCOS מונע בחלקו על ידי גרסאות DNA בירושה המגדילות ישירות את ייצור הטסטוסטרון. הבנת מנגנונים אלה פותחת את האפשרות של טיפולים שיכולים למקד לגנים או למתגי הרגולציה האחראים לייצור טסטוסטרון מוגבר ב- PCOS. רמות גבוהות של טסטוסטרון, הורמון גברי, גורמות לתסמינים רבים של PCOS, כמו עלייה בצמיחת שיער דפוס זכר והפרעה בביוץ, מה שמוביל למחזורי הווסת הלא סדירים ואי פוריות.
מה השלבים הבאים לעבודה זו: זהו מחקר הוכחת קונספט. Dennd1a הוא רק אחד מ -14 האזורים שלמדנו, וכעת ידועים כ- 30 מקומי PCOS. השלב הבא הוא ליישם גישה דו-שלבית זו על האזורים הנותרים, כולל אוכלוסיות גדולות ומגוונות יותר, לבנות תמונה מקיפה יותר של המסלולים המופרעים ב- PCOS.
ציטוטים: "לראשונה, הראינו כיצד גרסאות DNA בירושה בירושה ספציפית בפסקוס משנות את פעילות הגנים ומגבירות את ייצור הטסטוסטרון. זה מעביר אותנו מהקשר הסטטיסטי למנגנון ביולוגי. הגישה החדשנית שלנו של זיהוי תחילה של אזורים רגולטוריים בגנים רגישות ל- PCOS, ואז קביעת מחלות אלה קשורה לטיפול ב- PCOS, אפשרו לנו למקד בדיקה תפקודית על גבי מחלות עם דיוק עם דיוק עם סיפורים גבוהים עם סיפוקים גבוהים עם סיפוקים גבוהים עם סיפוקים גבוהים עם סיפורים גבוהים עם סיפורים גבוהים, מהן מעניקות, ד"ר דונאיף אמר כי מנגנונים שבהם וריאציה של DNA גורמת להפרעות מורכבות כמו PCOS הם אחד האתגרים העיקריים בגנטיקה האנושית.
