שינויים גנטיים בתכונות הרבייה מקשרים להזדקנות וסיכונים בריאותיים

מדענים חושפים כיצד גורמים גנטיים משפיעים על תזמון הרבייה, ההזדקנות והבריאות, ושופכים אור על מגמות הפוריות והשפעתם על הדורות הבאים.

מחקר: גנטיקה של תכונות רבייה נשיות וזכריות והקשר שלהן עם בריאות, אריכות ימים והשלכות על הצאצאים. קרדיט תמונה: מיליארד תמונות / Shutterstock

מחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת הזדקנות הטבע סקר את הגנטיקה של תכונות הרבייה האנושיות ואת הקשר שלהן עם אריכות ימים, בריאות ותוצאות צאצאים.

רבייה אנושית כרוכה בגורמים גנטיים, ביולוגיים וסוציו-אקונומיים מגוונים. חל שינוי רבייה משמעותי בעשורים האחרונים, כולל גילאים מוקדמים יותר בהופעת הבכורה המינית ובמחזור החודשי, חוסר ילדים הולך וגובר, מספר נמוך יותר של ילדים ודחיית הלידה. לידות ראשונות במספר מדינות מתרחשות כעת בגיל ≥ 30 כאשר הפוריות דועכת.

בנוסף, לרוב להורים יש מרווחי לידה ארוכים יותר בין ילדים. אחד מכל שישה זוגות מתמודד עם בעיות פוריות, כאשר שכיחות הפוריות לכל החיים מוערכת ב-17.5%. בינתיים, ישנה עלייה בחוסר ילדים הכוללת הן אנשים מרצון הבוחרים שלא להביא ילדים לעולם והן אנשים פוריים שלא מרצונם.

לשינויים אלו יוחסו גורמים שונים, כמו אמצעי מניעה, אי ודאות כלכלית, בריאות, הפלות חוקיות, חוסר יכולת למצוא בן זוג ונורמות מגדריות, בין היתר. ככל שתוחלת חיי הרבייה והלידה עוברים לגילאים מאוחרים יותר, גורמים גנטיים שלא נצפו בעבר עשויים להיות חשובים יותר ויותר. במחקר הנוכחי, חוקרים סקרו את הגנטיקה של תכונות רבייה והתנהגות.

גנטיקה של תכונות רבייה והזדקנות

מחקרי אגודות רחבי הגנום (GWAS) הניעו את ההבנה של הגנטיקה של הזדקנות הרבייה ותכונות מאז אמצע שנות ה-2000. מאות GWAS העריכו את תרומת הגנטיקה לפנוטיפים של הרבייה, כולל גיל בלידה ראשונה, רמות טסטוסטרון, הפלה, גיל עם ירידת קול אצל בנים, אנדומטריוזיס ומספר הילדים.

מאמצים אלה חשפו אלפי אסוציאציות של גנוטיפ-פנוטיפ, וחשפו שמספר רב של פולימורפיזמים של נוקלאוטידים בודדים (SNPs) תורמים להתרבות, שניתן למפות למאות גנים. המחברים השתמשו בקטלוג GWAS כדי לזהות 37 גנים או לוקוסים המאגרים אותות של אסוציאציות עבור לפחות ארבע תכונות רבייה מ-159 מחקרים רלוונטיים.

למעלה ממחצית מהגנים הללו נקשרו להפרעות מנדליות נדירות, כולל 10 גנים הקשורים להפרעות רבייה. תת-יחידת ההורמון מגרה זקיקים β (FSHB) הייתה הגן לתכונת הרבייה העליונה, המכיל אותות GWAS עבור 11 פנוטיפים רבייה. הגן של שרשרת כבדה של dynein axonemal 2 (DNAH2) הראה קשרים עם שרירנים ברחם, גיל בזמן הווסת, טסטוסטרון וגלובולין קושר הורמוני מין. הגן של קולטן אסטרוגן 1 (ESR1) היה קשור גם לתכונות רבייה מרובות, כגון גיל במין ראשון, גיל בלידה ראשונה, טסטוסטרון וגלובולין קושר הורמוני מין. הגן מיניכרומוזום תחזוקה 8 הומולוגי רקומבינציה תיקון פקטור (MCM8) הראה קשרים עם רמות הורמון אנטי מולריאני (AMH), גיל גיל המעבר, שרירנים ברחם, אסטרדיול ודימום וסת כבד.

הגנטיקה של תכונות הרבייה נקשרה גם לתכונות ומחלות אחרות, כגון אוסטאופורוזיס, סרטן השד, מחלות לב וכלי דם (CVD) ותכונות פסיכיאטריות והתנהגותיות. יתרה מכך, קיימת שונות משמעותית באוכלוסיה בגיל בתחילת ההתבגרות ובגיל המעבר, שתזמון שלהן קשור לתוצאות בריאותיות בשלב מאוחר יותר בחיים. גיל מוקדם יותר בגיל הוסת נקשר לסיכון מוגבר ל-CVD, סוכרת מסוג 2 והשמנת יתר.

מחקרים אפידמיולוגיים קשרו הזדקנות ותכונות של הרבייה לסוגי סרטן רגישים להורמונים, כגון סרטן האשכים, השד, הערמונית, השחלות וסרטן רירית הרחם. אנשים עם התבגרות מוקדמת ומנופאוזה מאוחרת נמצאים בסיכון גבוה יותר לסרטן שד חיובי לקולטנים להורמונים. בנוסף, לאנשים עם גיל המעבר מושהה עשויים להיות מנגנוני תגובת נזק ל-DNA פחות יעילים (DDR).

הזדקנות רבייה, בריאות צאצאים ואריכות ימים

מחקרים קשרו את תוחלת החיים והסמנים של הרבייה עם אריכות ימים והזדקנות. ישנם קשרים בין גיל המעבר המוקדם לבין גנים הקשורים ל-DDR; מחקר שנערך לאחרונה קשר גרסאות של אובדן תפקוד בגנים הקשורים ל-DDR ותהליכי DDR מגוונים להזדקנות בגיל המעבר. דווח על מוטציות של אובדן תפקוד ב-Chekpoint kinase 2 (CHEK2) כדי לדחות את גיל המעבר ולהעלות את אובדן הפסיפס של כרומוזום Y.

יתרה מכך, גיל מאוחר יותר בגיל המעבר נקשר לאריכות ימים ותחלואה/תמותה נמוכה יותר. בנוסף, קיים קשר פליאוטרופי אנטגוניסטי בין אריכות ימים וסרטן. מחקר שנערך לאחרונה ראה שלנשאיות של גרסאות נדירות של קידוד חלבון הקשורות להזדקנות השחלות יש סיכון גבוה יותר לסרטן. מחקרים אחרים מצאו שאנשים עם תסמונת ורנר או פרוגריה של Hutchinson-Gilford חווים גיל המעבר מוקדם או היפוגונדיזם.

העיתוי של תחילת ההתבגרות, חלון הרבייה והפוריות קשורים לאריכות ימים בדרכים שונות. מחקר מצא שציון פוליגני גבוה יותר בסטיית תקן אחת לתזמון הגיל בלידה ראשונה היה קשור לירידה של 2% עד 4% בתמותה. כמו כן, מחקר אחר ציין כי שנה לאחר מכן, התבגרות בגברים הייתה קשורה לחיים ארוכים יותר של תשעה חודשים.

יתר על כן, הלחץ הפסיכולוגי של ההריון עלול להעלות את הגיל הביולוגי עד שנתיים. לגיל ההורים יכולה להיות השפעה ביולוגית ישירה על ילדים באמצעות מוטציות דה נובו. לדוגמה, הפרעות גנטיות בקנה מידה גדול, למשל, שגיאות בחלוקת תאים, קשורות לגילה המתקדם של האם.

תובנות אבולוציוניות ואפקט הסבתא

ככל שהתנהגות הרבייה האנושית משתנה, התיאוריה האבולוציונית של "אפקט הסבתא" הפכה יותר ויותר רלוונטית. זה מצביע על כך שתוחלת החיים שלאחר הרבייה הארוכה, במיוחד אצל נקבות, משחקת תפקיד מכריע בתמיכה בצאצאים ובדורות הבאים באמצעות טיפול. תפקיד זה בדינמיקה משפחתית וגידול ילדים מדגיש עוד יותר את המורכבות של הזדקנות ואריכות חיים רבייה.

דברי סיום

חלק גדול מהמחקר על רבייה וגנטיקה קשורה התמקד בנקבות, וכאשר נכללו גברים, הדגימות היו לרוב קטנות יותר או כללו נבדקים נבחרים. עם זאת, הבנת המתאמים, ההשלכות והגורמים להזדקנות הרבייה דורשת יותר נתונים על תכונות הרבייה הגבריות. יש לציין כי GWAS התמקדו באופן לא פרופורציונלי באוכלוסיות ממוצא אירופי. ככזה, השגת גיוון רב יותר במחקר הרבייה עשויה להאיץ גילויים מדעיים ולהגביר את מאמצי התרגום.