תאי CAR-T יעילים מאוד בטיפול בסוגי סרטן דם נבחרים. עם זאת, נותרו אתגרים בטיפול החדש הזה, שאושר לראשונה ב-2017 בארה"ב ושנה לאחר מכן באירופה לטיפול בלוקמיה לימפובלסטית חריפה (ALL). לדוגמה, לא קיימים טיפולים יעילים בתאי CAR-T לגידולים מוצקים. יתר על כן, הפוגות הנגרמות על ידי CAR-T אינן תמיד עמידות, והייצור של תאי CAR-T הוא איטי ומייגע.
ד"ר קרל פטרי מבית החולים האוניברסיטאי וירצבורג (UKW) / Julius-Maximilians-University Würzburg שואף לטפל בבעיות אלו באמצעות שיטת CRISPR מתקדמת להגברת היעילות של אימונותרפיות מכוונות סרטן. קרן המחקר הגרמנית (DFG) תומכת בפרויקט המחקר שלו בכמעט שני מיליון יורו במהלך שש השנים הבאות במסגרת תוכנית Emmy Noether.
פרויקט פיקוח Prime-CAR בתוכנית Emmy Noether של ה-DFG
הפרויקט שלו נקרא Prime-CAR Inspection. "Prime" מייצג את שיטת CRISPR 2.0 CRISPR Prime Editing, המאפשרת שילוב ממוקד וניתן לתכנות של שינויי DNA בתאי T טיפוליים; "CAR" מייצג קולטן אנטיגן כימרי, אשר מכשיר את תאי ה-T של המטופל עצמו לזהות ולמקד מולקולות שטח ספציפיות של תאים סרטניים; "בדיקה" מתייחסת לאימות בטיחות של שיטות חדשות לעריכת גנים באמצעות אבחון מולקולרי מתקדם.
בעוד ששיטת CRISPR-Cas9 הקונבנציונלית מציגה שבירה כפולה למולקולת ה-DNA, שיטת CRISPR Prime Editing דורשת שבירה של גדיל בודד בלבד, המאפשרת שינויים מדויקים יותר בגנום."
ד"ר קרל פטרי מבית החולים האוניברסיטאי וירצבורג (UKW) / יוליוס-מקסימיליאנס-אוניברסיטת וירצבורג
ניתן לשלב את כל 12 ההחלפות האפשריות של זוג הבסיסים, כמו גם הוספות ומחיקות קטנות, במדויק בגנום תאי ה-T באמצעות CRISPR Prime Editing.
קארל פטרי קובע: "אם CRISPR-Cas9 מתואר כמספרי DNA שיכולים לדפוק באופן סלקטיבי תפקודי גנים, אז Prime Editing דומה למחק ועיפרון שניתן להשתמש בהם כדי לשכתב את ה-DNA במדויק".
בנוסף לאופטימיזציה של טכניקות עריכת גנים, פרויקט Prime-CAR Inspection נועד גם לתקנן את אימות הבטיחות של טכניקות חדשות לעריכת גנים כדי להקל על תרגום קליני ובסופו של דבר לספק מוצרים יעילים יותר של תאי CAR-T לחולים עם מיאלומה נפוצה וסוגי סרטן אחרים .
שיפור תאי CAR-T ממוקדי סרטן עם עורכי CRISPR ראשיים מאומתים על ידי בטיחות
"כיום, טיפול בתאי CAR-T מאושר לסוגי סרטן דם נבחרים. המטרה שלנו היא להרחיב את היישום של טיפולי תאי CAR-T ולשפר את יעילותם כך שניתן יהיה לטפל ביעילות גם בגידולים מוצקים באמצעות תאי CAR-T. אנחנו גם רוצים לשנות תאי CAR-T כדי להשיג הפוגות ארוכות ועמידות יותר", אומר קארל פטרי.
המחקר שלו מתמקד גם בתאי CAR-T אלוגניים, תאי T שעברו שינוי מתורמים בריאים. "עם עריכת CRISPR 2.0, ניתן לשנות מולקולות מסוימות בתאי CAR-T כך שמערכת החיסון לא תדחה את התאים הזרים. כך ניתן לייצר כמויות גדולות יותר של תאי CAR-T בצורה חסכונית יותר".
עבור טיפול בתאי CAR-T, תאי דם לבנים מופרדים משאר מרכיבי הדם באמצעות לוקפרזה מדם המטופלים. התאים עוברים שינוי גנטי במעבדה ומוחזרים לחולים כתרופה חיה באמצעות עירוי של עשר דקות. תא T "מופעל" בודד יכול להרוס 1000 תאי גידול. באופן אידיאלי, תאי ה-T נשארים בגוף לכל החיים, ומבטלים תאי גידול מוסתרים או חדשים שהופיעו.
רפואה אוניברסיטאית וירצבורג מציעה סביבת מחקר ייחודית
קארל פטרי הגיע לווירצבורג בקיץ 2023 לאחר שהות מחקרית של שש שנים בבית החולים הכללי של מסצ'וסטס ובבית הספר לרפואה של הרווארד בבוסטון. בהדרכתם של פרופ' ג'יי קית' ג'ונג וד"ר ויקראם פטנאיאק, הוא התמקד באופן אינטנסיבי בטכנולוגיות חדשות כמו עריכת גנים CRISPR 2.0 בארה"ב.
ד"ר פטרי מסביר כי וירצבורג מציעה סביבת מחקר ייחודית למימוש תוכנית הפיקוח של Prime-CAR. פרופ' הרמן איינזל, מנהל המרפאה הרפואית ופוליקליניקה II ב-UKW היה חלוץ הטיפול בתאי CAR-T במיאלומה נפוצה, סרטן הדם השני בשכיחותו לאחר לוקמיה. פרופ' מיכאל הודצ'ק, ראש הקתדרה לאימונותרפיה סלולרית, הקים בווירצבורג תוכנית מחקר תרגום משלו לתאי CAR-T ב-2012 וזכה להכרה חוזרת ונשנית בזכות השיטות החדשניות שלו.
הקמפוס מארח גם את מכון הלמהולץ לחקר זיהום מבוסס RNA (HIRI), בראשותו של פרופ' יורג פוגל, המציע סינרגיה עם מומחיותו בשיטות ביולוגיה מולקולרית. HIRI הוא גם ביתו של פרופ' צ'ייס בייזל, מחלוצי המחקר של CRISPR, המאפשר סינרגיות ושיתופי פעולה נוספים. אינטראקציות נוספות, במיוחד בעריכה של תאי חיסון, מתעוררות עם קבוצת המחקר השכנה מקס פלנק לאימונולוגיה מערכתית (WÜSI), יוזמה של יוליוס-מקסימיליאן-אוניברסיטת ווירצבורג (JMU) וחברת מקס פלאנק (MPG).
על תוכנית אמי נותר:
תוכנית Emmy Noether של קרן המחקר הגרמנית מכוונת לפוסט-דוקטורנטים ולפרופסורים זוטרים בעלי כישורים יוצאי דופן בשלבים המוקדמים של הקריירה המדעית שלהם. התוכנית מאפשרת להם להעפיל לפרופסורה באוניברסיטה על ידי הובלה עצמאית של קבוצת אמי נותר על פני תקופה של שש שנים.
