כמעט לכל תא בגוף האדם יש שעון פנימי. שעונים אלה מקבלים את הרמזים שלהם משעון מרכזי במוח. בתהליך רגיל וביולוגי הנקרא סינכרוניה, השעון המרכזי מתאם מקצבים יומיים סביב הגוף, כך שכל תא ורקמה מזהים את אותה שעה חיצונית ביום.
הכרת הזמן המקומי עוזרת לגופנו לווסת תהליכים חיוניים, כולל מתי לישון ולהתעורר, מתי לאכול ואיזו טמפרטורה לשמור, בין פונקציות חשובות רבות אחרות.
אבל מתערב קטלני שומר על הזמן באותו אופן.
גליובלסטומה הוא סרטן מוח אגרסיבי, חשוכת מרפא, שהוא הגידול הממאיר הנפוץ ביותר בקרב מבוגרים. מחקר חדש מאוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס מראה שלגליובלסטומה יש שעון פנימי ומסנכרנת את המקצבים היומיומיים שלה כדי להתאים -; ולנצל -; המקצבים של המארח שלו. בדרך זו, גידולי מוח גדלים בתגובה לשחרור היומי של המארח של הורמונים סטרואידים כמו קורטיזול.
חסימת אותות צירקדיים האטה באופן דרמטי את צמיחת הגליובלסטומה ואת התקדמות המחלה, כך גילו מדעני WashU. תהליך זה עבד הן בתאים בצלחת והן בבעלי חיים נושאי גידול, על פי המחקר שפורסם ב-12 בדצמבר ב-Cancer Cell.
"גליובלסטומה לוקחת את הרמזים שלה מהורמונים המשתחררים על ידי אותו שעון מרכזי במארח שמבסס את המקצבים היומיומיים הקבועים של הגוף", אמר אריק ד. הרצוג, דוקטור, הפרופסור המצטיין ויקטור המבורגר ופרופסור לביולוגיה באמנויות ומדעים, סופר בכיר של המחקר.
חסימת העלייה היומית באיתות גלוקוקורטיקואידים מבטלת סנכרון של מקצבי היממה בגליובלסטומה מהמארח ומאטה באופן דרמטי את התקדמות המחלה בעכברים נושאי גידול."
אריק ד' הרצוג, אוניברסיטת וושינגטון בסנט לואיס
"המחקר הקודם שלנו עזר לנו לראות דפוס", אמרה מריה פ. גונזלס-אפונטה, דוקטורט, המחברת הראשונה של המחקר. "בין אם הסתכלנו על נתונים קליניים, או תאים שמקורם במטופל או עכברים עם מודלים של גידולי גליובלסטומה, הטיפול הכימותרפי תמיד עבד בצורה הטובה ביותר סביב זמן ערות רגיל. זה מה שגרם לנו לחשוב שהגידולים האלה יודעים את השעה ביום בחוץ".
"מחקר זה מספק דוגמה נוספת לכמה חשובה הקשר מחקר בביולוגיה אמיתית לשיפור הטיפול בסרטן. ניתן היה להאריך את ההישרדות על ידי סנכרון הטיפול לזמן הצירקדי. לא נדרשה תרופה חדשה", אמר ג'ושוע ב. רובין, MD. , PhD, פרופסור לרפואת ילדים ולמדעי המוח ב-WashU Medicine, משתף פעולה ותיק עם מעבדת הרצוג ומחבר שותף במאמר.
הממצאים חשובים בין השאר מכיוון שהם משפיעים על האופן שבו גידולי גליובלסטומה מגיבים לתרופה הנקראת דקסמתזון (DEX), סטרואיד סינתטי הניתן בדרך כלל לחולי גליובלסטומה כדי להפחית בצקת מוחית לאחר הקרנות וניתוחים. מחקר זה מגלה כי מתן DEX בבוקר מקדם את צמיחת הגידול בעכברים, בעוד שנתינתו בערב מדכאת את הצמיחה.
"במשך שנים רבות, השימוש ב-DEX לגליובלסטומה נשאר שנוי במחלוקת בגלל מחקרים שהראו השפעות מעודדות צמיחה או דיכוי גדילה", אמר גונזלס-אפונטה. "כיוון שידענו שלגליובלסטומה יש מקצבים יומיים, שאלנו מיד אם השעה ביום של מתן DEX יכולה להסביר את הממצאים השונים הללו, ונראה שכן."
"האינטראקציה בין גידולי מוח למערכת הצירקדית היא כעת מנגנון שניתן למטרה לייעל את הטיפולים", אמר הרצוג.
איפוס השעון
כל יום, רגע לפני שאדם או חיה מתעוררים -; בתגובה לרמזים אור וסביבה אחרים -; המוח שולח אות לבלוטות יותרת הכליה לספק גל של הורמונים סטרואידים הנקראים גלוקוקורטיקואידים. הורמונים אלו מעורבים בתגובת הילחם או ברח המזוהה היטב. אבל הם גם מווסתים מגוון תהליכים ביולוגיים חיוניים יותר, כולל חילוף חומרים וחסינות.
"בתנאים רגילים, רמות הגלוקוקורטיקואידים עולות באופן דרמטי בכל יום לפני ההתעוררות", אמר גונזלס-אפונטה. היא והרצוג שיערו שגליובלסטומה מגיבה לפיצוץ הגלוקוקורטיקואיד היומי המהימן הזה כדי לכוון את השעון שלה לסנכרון עם המארח שלה.
כדי לבדוק את הרעיון הזה, גונזלס-אפונטה יצאה תחילה לבדוק אם היא יכולה לשבש את תחושת התזמון של הגידול על ידי איפוס המקצבים היומיומיים של המארח שלו.
היא הניחה עכברים נושאי גידול בכלובים שיכולים להיות בהירים או כהים באמצעות טיימר. על ידי תזוזה כשהיא הדליקה את האורות, גונזלס-אפונטה שידלה את העכברים לאמץ לוח זמנים הפוך. היא ידעה שזה עובד על ידי התבוננות מתי בכל יום העכברים התחילו לרוץ על הגלגלים שלהם.
"עכברים רצים על הגלגלים שלהם יותר במהלך הלילה מאשר במהלך היום," אמרה גונזלס-אפונטה. "כשאנחנו הופכים את לוח הזמנים של האור והחושך, זה בעצם כמו לטוס מסנט לואיס להודו. אנחנו מאלצים אותם להסתנכרן מחדש".
כאשר העכברים עברו ללוחות הזמנים החדשים והמעוותים שלהם, המדענים עקבו אחר התאים הסרטניים בגידולים במוחם לאיתור שינויים. הם השתמשו בשיטה חדשה לדימוי ביטוי גנים של שעון בתאי סרטן בעכברים המתנהגים בחופשיות -; איסוף נתונים בכל דקה במשך מספר ימים רצופים. המדענים הבחינו ששני גני שעון בתאי הסרטן, במאל1 ו לכל 2שינו את לוחות הזמנים שלהם כפי שהעכברים שינו את לוחות הזמנים שלהם.
"מה שמצאנו זה במאל1 ו לכל 2 לעשות את אותו הדבר כמו שהעכבר עושה בגלגל. כלומר, התאים הסרטניים מסנכרנים מחדש את המקצבים היומיומיים שלהם כשהעכבר מסנכרן מחדש את פעילות התנועה שלו", אמרה גונזלס-אפונטה.
באופן דומה, הגידולים נשארו מסונכרנים למארח בתנאים שבהם העכברים התעוררו וישנו בהתאם למחזורים הצירקדיים שלהם בהיעדר רמזים לתזמון סביבתי.
יותר מאשר אות התעוררות
גלוקוקורטיקואידים הם רק אחד מהאותות הצירקדיים שהוכחו כמסנכרנים שעונים בתאים ברחבי הגוף. אבל הגלוקוקורטיקואידים חשובים בהקשר של טיפול בסרטן מכיוון שגרסאות סינתטיות של הורמונים סטרואידים אלו משמשות לעתים במינונים גבוהים לטיפול בתסמינים שחולים חולי סרטן לאחר ניתוח וטיפול.
DEX הוא אחד הגלוקוקורטיקואידים הסינתטיים הללו. היא ניתנת לעתים קרובות בנוסף לכימותרפיה וניתן לתת אותה לחולי גליובלסטומה כדי להפחית בצקת מוחית שמגיעה לאחר ניתוח והקרנות. אך למרות השימוש הנרחב בו, רופאים ומדענים ממשיכים לדווח על תוצאות מעורבות עם DEX. כמה מחקרים הראו ל-DEX השפעות דיכוי גידולים, בעוד שאחרים הראו ש-DEX מעודד שגשוג תאי גליובלסטומה.
גונזלס-אפונטה והרצוג חשדו שאם לגליובלסטומה יש מקצבים צירקדיים אמינים משלה, אזי התגובה שלה ל-DEX -; הורמון גלוקוקורטיקואיד סינתטי -; יכול להשתנות בהתאם לשעה ביום בה ניתנה DEX.
הם תכננו מערך ניסויים נוסף שהראה כי גלוקוקורטיקואידים מקדמים או מדכאים את צמיחת תאי גליובלסטומה בהתאם לשעה ביום. בעכברים עם גידולי מוח גליובלסטומה, המדענים מצאו שגודל הגידול גדל באופן משמעותי אם DEX ניתנה בבוקר, בהשוואה ליישומי ערב או בקרה.
לממצאים אלה, בעכברים, יש השלכות על השימוש בגלוקוקורטיקואידים כמו DEX במרפאה, אמר גונזלס-אפונטה. יש צורך במחקר נוסף כדי לקבוע אם יש זמנים ביום שבהם ניתן להשתמש ב-DEX להפחתת בצקת מוחית מבלי לקדם צמיחת גליובלסטומה.
"כשאנחנו ממשיכים לחקור את הגידול המוחי הזה -; כיצד הוא גדל, כיצד הוא מקיים אינטראקציה עם תאים אחרים במוח וכיצד הוא מגיב לטיפולים -; חשוב להכיר בכך שתזמון הוא משתנה חיוני", אמרה גונזלס-אפונטה.
תוך ניצול נתונים ממסד נתונים זמין לציבור של סרטן, החוקרים מצאו כי חולי גליובלסטומה נוטים לחיות 60% יותר אם הגידול שלהם מבטא פחות קולטן לגלוקוקורטיקואידים. זה מעודד אותם להמשיך בניסויים קליניים שמטרתם להימנע מטיפולי DEX בבוקר.
"כדי להעריך באופן ביקורתי את הפוטנציאל לכרונותרפיה בסוגי סרטן שונים, עלינו לשקול כיצד מקצבים יומיומיים מתעוררים ומסתנכרנים ברקמות ספציפיות", אמר הרצוג.
"חשוב להבין כיצד מקצבים צירקדיים מווסתים את ביולוגיה של הגידול בהקשר ספציפי לתא ורקמות", אמר הרצוג. "אנו מאמינים כי גישה זו ניתנת לתרגום בסופו של דבר תתאים אישית את הטיפול בחולים על ידי קביעה מתי יש לתת טיפולים לחולי סרטן, בהתאם למקצב הצירקדי האישי שלהם."
