מאמר מחקר חדש פורסם בכרך 16 של Oncotarget ב- 29 באוגוסט 2025, שכותרתו "Manipulation in vivo של רשת ההומאוסטזיס החלבונית ברבדומיוסקומה."
במחקר זה בראשותו של הסופרת הראשונה קריסטן קווונג והסופר המקביל עמית ג'יי סבניס מהמחלקה לרפואת ילדים, המחלקה לאונקולוגיה, אוניברסיטת קליפורניה בסן פרנסיסקו, גילו החוקרים כי שיבוש מערכת בקרת איכות החלבון בתאי סרטן של סרטן. ממצא זה מצביע על אסטרטגיה חדשה לטיפול בסרטן ילדות בסיכון גבוה המתנגדים לרוב לטיפולים הנוכחיים.
Rhabdomyosarcoma הוא סרטן נדיר ואגרסיבי הפוגע בעיקר בילדים ומתבגרים. לטיפולים סטנדרטיים כמו כימותרפיה והקרנות לעתים קרובות יש הצלחה מוגבלת לטווח הארוך במקרים בסיכון גבוה. מחקר זה בדק גישה שונה: מיקוד למכונות הסלולריות השומרות על איכות החלבון, המכונה רשת Proteostasis. תאי סרטן מסתמכים מאוד על מערכת זו כדי לשרוד לחץ הנגרם כתוצאה מצמיחה מהירה וחוסר יציבות גנטית.
"כדי לבחון אם מעכבי MAL3-101 או יותר מעכבי פרוטאוסטזיס דמוי תרופות מייצגים אסטרטגיה טיפולית חדשה עבור RMS, סקרנו רכיבי פרוטאוסטזיס שעשויים להחזיר את ההשפעות של MAL3-101 in vivo."
החוקרים השתמשו לראשונה בתרכובת בשם MAL3-101 כדי לשבש את בקרת החלבון בתאי RMS. לאחר מכן הם זיהו אילו חלקים ממערכת איכות החלבון הושפעו. בהתבסס על ממצאים אלה, הם חיפשו תרכובות דומות לתרופות נוספות שיכולות למקד לאותם מסלולים.
הם התמקדו בחלבון שנקרא P97, הממלא תפקיד קריטי בהסרת חלבונים פגומים או מקופלים שגויים. כאשר הם חסמו את P97 באמצעות תרופה בשם CB-5083, תאי הסרטן כבר לא יכלו לנהל לחץ פנימי והחלו להשמיד את עצמם. בשני מודלים במעבדה ובעכברים שהושתלו עם גידולי RMS אנושיים, הטיפול האט באופן משמעותי או הפסיק את צמיחת הגידול. התרופה עוררה תגובת לחץ בתאים המכונה תגובת החלבון הנוסעת, מה שעלול להוביל להתאוששות או למוות תאים מתוכנת.
עם זאת, לא כל הגידולים הגיבו באותה צורה. חלקם התנגדו לטיפול על ידי הפעלת מערכת גיבוי הנקראת Autophagy, המאפשרת לתאים למחזר חלקים מעצמם תחת לחץ. על ידי השוואה בין גידולים שהגיבו היטב לאלה שלא, החוקרים מצאו כי פעילות גבוהה יותר של אוטופאגיה יכולה לשמש סימן אזהרה להתנגדות. תובנה זו עשויה לעזור לזהות אילו חולים נוטים יותר ליהנות מטיפולים שמכוונים לבקרת איכות חלבון.
בעוד שהתוצאות מבטיחות, יעילות התרופה הייתה תלויה בפרופיל הגנטי של הגידול וכיצד היא מטפלת בלחץ. שילוב עיכוב P97 עם טיפולים אחרים או חסימת מסלולי הישרדות אלטרנטיביים כמו אוטופאגיה עשוי לשפר את התוצאות. החוקרים ציינו גם את החשיבות של פיתוח תרופות בטוחות וממוקדות יותר להפחתת תופעות לוואי.
מחקר זה פותח אפשרויות חדשות לטיפול בהתאמה אישית לסרטן, במיוחד לילדים עם RMs אגרסיביים או חוזרים ונשנים. על ידי היחלשות המערכות בהן תאי סרטן תלויים בהם כדי לשרוד, ולא רק להשתמש בטיפולים רעילים כדי להרוג אותם, מדענים שואפים לפתח טיפולים יעילים יותר ופחות מזיקים עבור חולים צעירים.
