רמזים גנומיים חושפים מקורות מוקדמים של מיאלומה נפוצה

מחקר חדש ממפה את ציר הזמן של נזק ל- DNA למיאלומה נפוצה, סרטן הדם השני הנפוץ ביותר. הממצאים עשויים להוביל לדרכים טובות יותר לקבוצת חולים על ידי מצב ה- DNA שלהם ולהגדיר תת -סוגים חדשים של מחלות כדי לחזות טוב יותר אסטרטגיות ותוצאות טיפול.

הגדרה טובה יותר של תת -סוגים ביולוגיים של מיאלומה נפוצה היא קריטית להתפתחות אסטרטגיות לטיפול ברפואה מדויקת. המטרה היא לייעל את התוצאות הקליניות עבור חולים. "

C. Ola Landgren, MD, Ph.D., מחבר המחקר, מנהל מכון סילבסטר מיאלומה במרכז המקיף לסרטן סילבסטר, חלק מבית הספר לרפואה של אוניברסיטת מיאמי מילר

הממצאים מגבים גם הערכות קודמות של מסגרת זמן ארוכה מאוד להתפתחות מיאלומה נפוצה. האירועים הגנומיים הראשונים יכולים להתרחש כבר ארבעה עשורים לפני האבחנה, חושפים הנתונים החדשים.

הממצאים מופיעים בגיליון ה- 20 באוגוסט של כתב העת גנטיקה של טבעו

מערך נתונים ענק

המחקר כלל מוסדות מרובים, כולל סילבסטר, מרכז הסרטן של סלואן קטרינג (MSKCC) והמרכז לחקר הסרטן הגרמני (DKFZ) בהיידלברג, גרמניה.

"לכל מוסד יש מערך מיומנות ייחודי משלו. והמוסד שלנו בקיא היטב בביולוגיה חישובית", אמרה הסופרת הראשונה, מרסלה קדורה, ד"ר, רופא-מדען סילבסטר, העובד בצמוד עם Landgren.

קדדורה התמקד בהקנטות מידע על ציר הזמן העיקרי ממערך נתונים גדול: 421 פרופילי רצף של גנום שלם שהתקבלו מגידולים של 382 חולי מיאלומה מרובים.

כל אחד מהפרופילים הללו הוא תמונת מצב של מחלה בוגרת. הם הושגו בעיקר מחולים שאובחנו לאחרונה, כאשר חלק מהמטופלים הוחלפו גם לאחר הטיפול.

החוכמה הייתה לחלץ מידע היסטורי מהנתונים. הגנום הכיל שלל שינויים ב- DNA. אילו מהם הגיעו ראשונים, ואילו מהם הלאה?

כדי לענות על השאלה הזו, קדורה ועמיתיו פנו לשיטה שנקראת מודל הזמן המולקולרי, שפותח בחלקו על ידי הסופר השותף הראשון פרנצ'סקו מאורה, MD, רופא MSKCC-מדען.

מודל הזמן המולקולרי ממנף שעון מולקולרי פנימי בגנום. DNA צובר סוג מסוים של נזק, המכונה מוטציה נקודתית, בקצב קבוע. כל מוטציה של נקודה היא שינוי בודד בקוד ה- DNA של ה- AGCT, כמו C שהופך ל- G. ובעוד שמוטציות של נקודה עלולות להיות מסוכנות ולקדם סרטן, כמעט כולם שפירים.

מוטציות נקודה שפירה אלה מגיעות כמטיילים כאשר כרומוזום משתולל ועושה עותק נוסף של עצמו, בצעד לקראת התפתחות הגידול. לאחר מכן, הכרומוזום הסורר מתחיל לסטות ולצבור מוטציות שפירות ייחודיות.

מספר המוטציות הייחודיות הללו מספק מידע על העיתוי של אירוע הכפילות. מספר נמוך מצביע על כך שהכרומוזום הנוסף צעיר. מספר גבוה מצביע על כך שהכרומוזום הנוסף נמצא סביב התא מזה זמן מה, ומצטבר מוטציות של נקודה שפירה לאורך שנים.

המודל משלב מידע כזה כדי להגיע למסגרות זמן מוערכות לאירועי נזק ל- DNA מסוימים. תזמון הטרנסלוקציות, נתחי DNA סוררים המחוברים לכרומוזומים חדשים, מחושב באופן דומה.

"כוחו של סוג זה של ניתוח הוא שהוא יכול להכניס מוטציות לנהיגה בסרטן להקשר קליני וזמני. במילים אחרות, אנו יכולים להעמיד ביעילות הערכת חותמת זמן מוחלטת כאשר התרחשה סטייה", אמר סופר המחקר בנימין דיאמונד, MD, חבר במכון המיקלומה של סילבסטר ומעבדת הגנומיקה של מיאלומה.

מיאלומה נפוצה מתפתחת בדרך כלל משלב אסימפטומטי (MGUs), דרך מיאלומה נפוצה מסריחה, ולבסוף למחלה מלאה. התקדמות זו יכולה לקחת עשרות שנים ולשקוף את הצטברות הנזק ל- DNA.

החוקרים התייחסו למספר אירועים גנומיים מרכזיים המתרחשים לעתים קרובות במהלך התקדמות זו. אירועים אלה כוללים הצטברות של לפחות שני כרומוזומים נוספים (hyperdiploidy); הטרנסלוקציה של אזור DNA הנקרא IGH לאזור המכיל גן מקדם סרטן (טרנסלוקציה קנונית IGH); ושכפול הזרוע הארוכה של הכרומוזום 1 (רווח Chr 1Q).

הממצאים העיקריים כוללים:

• הטרנסלוקציה של IGH הייתה אירוע היוזם העיקרי בקרב חולים שגידוליהם סבלו גם הם מהיפר -דפלואידי. הטרנסלוקציה של IGH תמיד קדמה להיפר -דפלואידי אצל 10% מהמטופלים אלה.
• חולים שרכשו CHR 1Q רווח בשלב מוקדם של המחלה היו גרועים בהרבה מבחינה קלינית מאשר חולים שרכשו זאת אחר כך. ממצא זה מצביע על כך שתזמון רווח Chr 1Q יכול לשמש אינדיקטור פרוגנוסטי לתוצאה של המטופל.
• Chr 1Q רווח התרחש גם בתגובה לחשיפה למלפלן, תרופה המשמשת לפני השתלת תאי גזע או מח עצם.
• נזק ל- DNA יוזם שנים רבות לפני ניכרת המחלה. בהתאם למחקרים אחרים, אירועים שהתחילו בדרך כלל התרחשו כאשר אנשים היו בשנות העשרים והשלושים לחייהם, עשרות שנים לפני האבחנה, שנות ה -50 והלאה.

"עד לאחרונה, אני לא חושב שמישהו באמת העריך עד כמה האירועים האלה מוקדמים מתרחשים אצל חלק מהמטופלים", אמרה קדורה.

המחקר החדש מעלה שאלות למחקר עתידי, הוסיפה. האם ציר הזמן של ה- DNA יכול לחשוף אינדיקטורים פרוגנוסטיים פוטנציאליים נוספים, בנוסף לרווח של Chr 1Q? כיצד עשויים אירועי הנשק המוקדמים של DNA להשפיע על אירועים הבאים? כיצד מתעוררות מוטציות התנגדות לאחר הטיפול?

בעתיד, החוקרים עשויים להיות מסוגלים לפתח גרסה של מודל הזמן המולקולרי המתאים למרפאה. אולי ניתן להשתמש במודל כדי להעריך את הישרדות המטופלים או אפילו להנחות את הטיפול.

"יש כוח בתזמון כאשר האירועים הללו מתרחשים במיאלומה נפוצה", אמר קדורה. "זה לא רק מה הגידול, אלא איך זה הפך ככה ומתי."