מחקר חדש מגלה כי ריבוזומים מיוחדים, המונעים על ידי אותות ציטוקינים, מסייעים לגידולים לחמוק ממערכת החיסון, ומציעים מסלול פורץ דרך לשיפור אימונותרפיה של סרטן.
מחקר: ריבוזומי גבעול P פועלים כמווסת מאסטר של תהליכים בתיווך ציטוקינים. קרדיט תמונה: ALIOUI MA / Shutterstock
במחקר שפורסם לאחרונה בכתב העת תָאחוקרים ערכו ניסויים תרגום נרחבים בשניהם in vivo מערכות מודל murine ו בַּמַבחֵנָה קווי תאי מלנומה אנושיים כדי להגביר את ההבנה שלנו לגבי התהליכים המעורבים בחיווט מחדש של תאי המושרה על ידי ציטוקינים, במיוחד בעקבות שינויים ריבוזומליים.
ממצאי מחקר חושפים כי ריבוזומי P-stalk (PSRs) הם מתווכים חיוניים להתכנסות האותות הסלולרית, המשפיעים על ויסות ציטוקינים פרו ואנטי דלקתיים. תהליכים אלה מתקדמים באמצעות מנגנוני תרגום שלא אומתו בעבר, במיוחד זרחון. PSRs מניעים באופן ספציפי את התרגום של mRNAs קריטיים לתגובות ציטוקינים, כולל אלה המעורבים בהצגת אנטיגן ומעקב חיסוני. יש לציין כי אינטראקציה מכניסטית זו נמצאה אגנוסטית מסוג תאים וסרטן, מה שמספק מנגנון כללי של התחמקות חיסונית של הגידול. ממצאים אלה הם, לפיכך, חשובים לאין ערוך בסיוע במניעת או בטיפול במספר סוגי סרטן בעתיד.
רֶקַע
אחד מסימני ההיכר המאפשרים לסרטן להישאר גורם מוביל לתמותה אנושית הוא יכולתם להתחמק ביעילות ובעקביות מהמנגנונים החיסונים של המארח שלהם, ולמנוע את בידודם והסרה שלהם על ידי תאי T. תכונה זו מנוצלת בהתערבויות סרטניות חדשות יחסית, הידועות ביחד בשם חסימת מחסום חיסונית (ICB). ICB כולל מחלקה של תרופות המסייעות לשפר את תוצאות הסרטן על ידי מניעת פעולתם של 'חלבוני מחסום' המסווים סרטן מתאי T, ובכך משפרות את יכולות המלחמה בסרטן הפנימיות של החולים.
לרוע המזל, מטופלים רבים מפגינים חוסר היענות להתערבויות של ICB, מה שמביא להערכה מחודשת של המנגנונים העומדים בבסיס דרכי הפעולה שלהם. מחקרים אחרונים מצביעים על כך שחדירת תאי T למיקרו-סביבה של הגידול (TME), אבן יסוד בתיווך ICB, מייצרת מספר ציטוקינים (חלבונים מווסתים). בעוד שחלק מהציטוקינים משרתים תפקידים מועילים כסמנים ביולוגיים של תגובות ICB, אחרים, במיוחד ציטוקינים מעכבים כמו TGF-β, עשויים לחרוט מחדש את התנהגות הסרטן והתאי החיסון, לסכן את הצגת האנטיגן הגידול ולהאיץ את ההתחמקות החיסונית.
"עם זאת, למרות החיווט מחדש הגדול הזה וההשלכה הפנוטיפית המשמעותית שלו, ההבנה שלנו לגבי האופן שבו ציטוקינים משנים את התנהגות הגידול ברמה שלאחר התמלול עדיין מוגבלת", מציינים המחברים. ניתוח של תגובות ציטוקינים נטה להתמקד בוויסות שעתוק, ולמרות שקיימות כמה דוגמאות לוויסות פוסט-תעתיק של תגובות ציטוקינים, יש עדיין הרבה מה ללמוד בהקשר זה.
הבנת המנגנונים העומדים בבסיס הרגולציה המונעת על ידי PSR של ציטוקינים וההשפעה הבאה של ציטוקינים אלה על חיווט מחדש של תאי תאפשר לרופאים ולחוקרים לפתח שיטות תרגום או פוסט-טרנסלציוניות חדשות שעשויות לעצור גרורות סרטניות ולשפר את הנראות שלה למערכת החיסון המארחת, ובכך. הגדלת היעילות של ICBs.
לגבי המחקר
במחקר הנוכחי, החוקרים משערים את קיומו של מנגנון פוסט-תרגום ספציפי המופעל על ידי ציטוקינים, וכתוצאה מכך חיווט מחדש ריבוזמלי באמצעות שילוב גבעול P. הם בודקים את ההשערה הזו בשניהם בַּמַבחֵנָה קווי תאי מלנומה אנושיים (Mel624 ו-M026) ו in vivo דגמים עכברים (נקבות עכברים בנות 6-8 שבועות).
כדי לאמת את הקשר בין חשיפת ציטוקינים וזיהוי חלבונים ריבוזומליים ספציפיים (RPs) המעורבים בוויסות תגובות תאי הגידול לחשיפה לציטוקינים, שילוב של ציטומטריה זרימה (כדי לזהות הפעלה של ריבוזומלית באמצעות ביטוי מוגבר של אנטיגנים לויקוציטים אנושיים (HLA)) ופרוטאומיקה ( כדי להעריך רמות ביטוי של תת-יחידות אימונופרוטאזום ספציפיות) נעשה שימוש. צנטריפוגה שיפוע צפיפות סוכרוז זיהתה ובודדה אוכלוסיות ריבוזומים המבטאות באופן פעיל, וספקטרומטריית מסה נוזלית (LC-MS) חישבה את רמות הביטוי היחסיות של סוגי תאים שונים.
הניתוח שלעיל גילה כי ריבוזומים תרגום על פני שני שורות תאי המלנומה העלו באופן משמעותי את רמות החלבון P1 כחלק מתסביך P-stalk. מדידות של רמות P1 הכולל, פוליזום ותת פוליזום איששו את הממצאים הללו. שכפול ניסוי על פני סוגי סרטן שונים (שחלות, מעי גס ורשתית) הוכיח כי מנגנון זה עקבי על פני רקמות וסוגי גידול מגוונים, ותמך עוד יותר ביכולת ההכללה של תפקוד ה-PSR.
נעשה שימוש ב-RNA קצר בסיכת ראש (shRNA) כדי להפיל (KD) ביטוי P1, והרלוונטיות התפקודית (נראות תאי חיסון) של PSRs הוערכה לאחר מכן. מסד הנתונים של Cancer Genome Atlas Project (TCGA) נוצל כדי להבהיר אם הממצאים שנצפו היו מוגבלים לאוכלוסיית החקירה הנתונה או שניתן להכליל למספר סוגי סרטן. ממצאי המחקר גילו שממצאים אלה ניתנים להכללה, והדגישו ש-PSRs מתרגמים באופן סלקטיבי mRNA המעורבים במעקב חיסוני, תהליך מפתח בהתחמקות חיסונית.
"אם אנטיגנים מוצגים בצורה נכונה על תאי גידול, הם יזהו על ידי תאי T, מה שיוביל להפעלתם (נמדד על ידי ייצור IFNγ ו-TNF-α וביטוי משטח תא CD107a)", מסביר המחקר. בעוד KD של eL28 לא השפיע על זיהוי תאי T, KD של P1 הביא לירידה חזקה ומשמעותית בזיהוי על ידי תאי CD8+ T הספציפיים ל-MART-1 וגם ל-NY-ESO-1. בדיקת הרג הדמיה חיה אישרה ממצא זה, כאשר תאים המבטאים shP1 מומתים ביעילות הרבה פחות על ידי תאי T בהשוואה ל-shL28 או לבקרה מקושקשת.
הציטוקינים העיקריים שנצפו כמתווכים פעולת PSR היו אינטרפרון-גמא (IFN-γ) ו-tumor necrosis factor-alpha (TNF-α). בעוד שהראשון נצפה כמפעיל את תפקוד ה-PSR, השני נצפה כמעכב את פעולת ה-PSR. ההתרחשויות המנוגדות הללו (והשפעותיהן היחסיות) הוערכו על ידי תרבות משותף של קווי תאי מלנומה עם תאי T ושינוי ריכוזים של ציטוקינים שלא נחקרו.
ממצאי המחקר
המחקר הנוכחי מדגיש ארבעה ממצאים חדשים: ראשית, ציטוקינים מתווכים את היווצרות וויסות הפעילות של ה-PSR. אלה יכולים להיות ציטוקינים פרו-דלקתיים (שמתחילים יצירת PSR ומפעילים את הקומפלקס) או ציטוקינים אנטי דלקתיים (שגם מפעילים את היווצרות PSR אך משפיעים הפוך על פעילות PSR). PSRs פועלים כמרכז רגולטורי קריטי שבו מתכנסים אותות ציטוקינים מנוגדים אלה.
שנית, המחקר מגלה ש-PSR מתרגם באופן סלקטיבי mRNAs מפתח המווסתים הצגת אנטיגן ותגובות חיסוניות, במיוחד במהלך חשיפה לציטוקינים. שלישית, מנגנוני ויסות אלה מושגים באמצעות זרחון של חלבוני PSR. רביעית, והכי חשוב, תוצאות ותצפיות אלו ניתנות להכללה לכמה (אם לא כולם) סוגי סרטן ואינן תלויות במינים (מנגנונים זהים זוהו בתאי עכברים ובתאים אנושיים).
"התגלית שלנו גם מעלה מספר שאלות נוספות. הראינו ששילוב גבעול P בריבוזום מווסת הן על ידי ציטוקינים דלקתיים (IFNγ/TNF-α, IFNɑ/IFNβ, IL-1β, IL-6 ו-IL17-A) והן על ידי ציטוקינים מעכבים (TGF-β). מסבירים החוקרים. יהיה מעניין גם לדעת עד כמה התפקיד הזה של ה-PSR נפוץ. הניתוח שלנו של תאים ראשוניים של עכברים ושל בני אדם, כמו גם מערכי הנתונים של TCGA, מצביע על כך שתגובת הציטוקינים מווסתת באופן זה במספר רב של רקמות.
מסקנות
המחקר הנוכחי מזהה ומאמת את PSR כמווסת מאסטר של תגובות ציטוקינים וחיווט מחדש של התאים שלהם, אשר ממלא תפקיד קריטי בהתחמקות החיסונית של הגידול. הוא מדגיש מנגנונים שלאחר תרגום כמתווכים של ביטוי גנים ומדגיש את יכולת ההכללה של ממצאים אלה על פני מספר סוגי סרטן ומינים מארחים.
יחד, ממצאים אלה מספקים תובנות חדשות לגבי תהליך הבריחה של תאי T של הגידול, מבהירים שיעורי הצלחה נמוכים להפליא של התערבויות ICB בחלק מהמטופלים, ומספקים את הבסיס לגישות טיפוליות עתידיות המכוונות ל-PSRs לשיפור טיפולי סרטן מבוססי מערכת חיסון.
