צינור חישוב חדש מזהה סמנים ביולוגיים מרכזיים למחלת אלצהיימר

חוקרים מבית הספר לבריאות הציבור של אוניברסיטת קולומביה מיילמן פיתחו צינור חישובי חדש שנועד לזהות סמנים ביולוגיים של חלבון הקשורים למחלות מורכבות, כולל מחלת אלצהיימר (AD). כלי חדשני זה מנתח סמנים ביולוגיים שיכולים לגרום לשינויים מבניים תלת מימדיים בחלבונים, מספק תובנות קריטיות לגבי מנגנוני המחלה ומדגיש יעדים פוטנציאליים להתערבות טיפולית. הממצאים, שפורסמו ב גנומיקת תאיםעלול להוביל להתקדמות באסטרטגיות גילוי מוקדם ואסטרטגיות טיפול במחלת האלצהיימר, שחמקה מזמן מטיפולים יעילים.

מחלת אלצהיימר מוגדרת על ידי רובדי עמילואיד-בטא וסבך נוירו-פיברילרי טאו במוח, המצטברים עשרות שנים לפני התסמינים. אבחון מוקדם נוכחי הוא עתיר משאבים או פולשני. יתרה מכך, טיפולים נוכחיים של AD המתמקדים בעמילואיד-בטא מספקים הקלה סימפטומטית מסוימת ועשויים להאט את התקדמות המחלה אך לא מצליחים לעצור אותה לחלוטין. המחקר שלנו מדגיש את הצורך הדחוף לזהות סמנים ביולוגיים של חלבון על בסיס דם שהם פחות פולשניים ונגישים יותר לגילוי מוקדם של מחלת אלצהיימר. התקדמות כזו יכולה לפענח את המנגנונים הבסיסיים של המחלה ולסלול את הדרך לטיפולים יעילים יותר".

Zhonghua Liu, ScD, עוזר פרופסור לביוסטטיסטיקה בבית הספר קולומביה מיילמן, וחוקר בכיר

גישה חדשה למחלת אלצהיימר

באמצעות נתונים מה-Biobank של בריטניה, הכולל 54,306 משתתפים, ומחקר אסוציאציות רחב גנום (GWAS) עם 455,258 נבדקים (71,880 מקרי AD ו-383,378 ביקורת), צוות המחקר זיהה שבעה חלבוני מפתח-;TREM2, PILRB, PILRA, EPHA1 , CD33, RET ו-CD55-; המציגים מבנה שינויים הקשורים לסיכון לאלצהיימר.

"גילינו שתרופות מסוימות שאושרו על-ידי ה-FDA שכבר מכוונות לחלבונים האלה יכולות להיות מיועדות מחדש לטיפול באלצהיימר", הוסיף ליו. "הממצאים שלנו מדגישים את הפוטנציאל של צינור זה לזהות סמנים ביולוגיים של חלבון שיכולים לשמש כיעדים טיפוליים חדשים, כמו גם לספק הזדמנויות לחידוש שימוש בתרופות במאבק באלצהיימר."

צינור MR-SPI: דיוק בחיזוי מחלות

לצנרת החישובית החדשה, הנקראת MR-SPI (מנדליזציה אקראית על ידי בחירת מכשירים גנטיים והסקת פוסט-בחירה), יש כמה יתרונות מרכזיים. שלא כמו שיטות מסורתיות, MR-SPI אינו דורש מספר רב של מכשירים גנטיים מועמדים (למשל, לוקוסים של תכונה כמותית של חלבון) כדי לזהות חלבונים הקשורים למחלה. MR-SPI הוא כלי רב עוצמה המיועד למחקרים עם מספר מוגבל של סמנים גנטיים זמינים בלבד.

"MR-SPI הוא בעל ערך במיוחד להבהרת קשרים סיבתיים במחלות מורכבות כמו אלצהיימר, שבהן גישות מסורתיות נאבקות", הסביר ליו. "השילוב של MR-SPI עם AlphaFold3-; כלי מתקדם לחיזוי מבני תלת-ממד של חלבון-; משפר עוד יותר את יכולתו לחזות שינויים מבניים תלת-ממדיים הנגרמים על ידי מוטציות גנטיות, ומספק הבנה עמוקה יותר של המנגנונים המולקולריים המניעים מחלות."

השלכות על גילוי וטיפול בתרופות

ממצאי המחקר מצביעים על כך של-MR-SPI יכולים להיות יישומים רחבי היקף מעבר למחלת האלצהיימר, ומציעים מסגרת רבת עוצמה לזיהוי סמנים ביולוגיים של חלבון על פני מחלות מורכבות שונות. בנוסף, היכולת לחזות שינויים מבניים תלת מימדיים בחלבונים פותחת אפשרויות חדשות לגילוי תרופות ושימוש מחדש בטיפולים קיימים.

"על ידי שילוב MR-SPI עם AlphaFold3, נוכל להשיג צינור חישובי מקיף שלא רק מזהה מטרות פוטנציאליות לתרופות אלא גם מנבא שינויים מבניים ברמה המולקולרית", סיכם ליו. "הצינור הזה מציע השלכות מרגשות על פיתוח טיפולי ויכול לסלול את הדרך לטיפולים יעילים יותר לאלצהיימר ומחלות מורכבות אחרות".

"על ידי מינוף קבוצות גדולות עם בנקים ביולוגיים, גישות סטטיסטיות וחישוביות חדשניות וכלים מבוססי בינה מלאכותית כמו AlphaFold, עבודה זו מייצגת התכנסות של חדשנות שתשפר את ההבנה שלנו לגבי אלצהיימר ומחלות מורכבות אחרות", אמר גארי וו. מילר, דוקטורט, קולומביה Mailman סגן דיקן לאסטרטגיית מחקר וחדשנות ופרופסור, המחלקה למדעי בריאות הסביבה.

מחברי המחקר כוללים את Minhao Yao, אוניברסיטת הונג קונג; Badri N. Vardarajan, מכון טאוב למחלת אלצהיימר והמוח המזדקן, אוניברסיטת קולומביה; Andrea A. Baccarelli, בית הספר לבריאות הציבור של הרווארד TH Chan; ז'יאן גואו, אוניברסיטת רוטגרס.