בדומה לשליח שקורא כתובת על חבילה, נוירונים חייבים לספק RNA למיקומים המדויקים שבהם הוא נחוץ. צוות מחקר של KAIST גילה כיצד שינוי כימי קטן ב-RNA פועל כ"תג מסירה", המסייע ל-RNA נבחרים לנסוע לאזורים מרוחקים של נוירונים.
הממצאים מספקים בסיס לחקירת "שגיאות מסירה" של RNA בהפרעות מוחיות – מקרים שבהם RNA מיוצר כרגיל אך לא מצליח להגיע ליעדו המיועד – ועשויים בסופו של דבר להודיע לפיתוח אסטרטגיות טיפוליות חדשות.
KAIST (הנשיא Choongsik Bae) הודיע ב-14 בספטמבר כי צוות מחקר בראשות פרופסור קי-ג'ון יון מהמחלקה למדעי הביולוגיה זיהה מנגנון שדרכו N6-methyladenosin, או m6A, מקל על ההובלה של RNAs ספציפיים לאקסונים דיסטליים, ההקרנות הארוכות דמויות הכבלים של נוירונים.
בניגוד לרוב התאים האחרים, לנוירונים יש שלוחות ארוכות ומסועפות מאוד. אקסונים מעבירים אותות לנוירונים אחרים, בעוד שהדנדריטים מקבלים אותות נכנסים. כדי שהמוח יתפתח ויתפקד כרגיל, מבנים אלו חייבים לצמוח כראוי וליצור קשרים מתאימים.
מכיוון שנוירונים יכולים להשתרע על פני מרחקים ניכרים, ייתכן שיהיה צורך ב-RNA המיוצר בגוף התא רחוק, כולל בקצה הגדל של האקסון. נוירונים חייבים אפוא לזהות RNAs מסוימים בין אלפי מועמדים ולהעביר אותם למיקומים התת-תאיים הנכונים.
כשם שייצור חבילה אינו משלים את משלוחה – החבילה חייבת להגיע גם לכתובת הנכונה – ייצור RNA הוא רק חלק מהתהליך. RNA חייב להגיע למקום הנכון בזמן הנכון. עם זאת, המנגנונים שדרכם נוירונים בוחרים ומעבירים RNAs למרחקים ארוכים נותרו לא מובנים לחלוטין.
צוות המחקר מצא כי מ6A, שינוי כימי קטן שנוסף ל-RNA, ממלא תפקיד חשוב בתהליך זה. m6A הוא שינוי של אדנוזין, אחד מאבני הבניין של RNA, וידוע כמשפיע על מספר היבטים של מטבוליזם של RNA, כולל יציבות ותרגום. המחקר החדש מראה כי m6A יכול לתפקד גם כ"תג מסירה" מולקולרי המקדם את ההובלה של RNAs ספציפיים לאזורים דיסטליים של נוירונים.
החוקרים בדקו לראשונה עכברים שבהם Mettl14, מרכיב של קומפלקס האנזים שמתקין את m6A על RNA, נמחק מנוירונים מתפתחים. בהיעדר שינוי m6A תקין, הנוירונים הפגינו פגיעה בהקרנת האקסון ובהתפתחות העצבית. ממצאים אלו אישרו כי m6A ממלא תפקיד חשוב בהתפתחות המוקדמת של נוירונים.
לאחר מכן, הצוות השתמש בטכניקה ברזולוציה גבוהה המכונה m6A-SAC-seq כדי למפות את המיקומים המדויקים של m6שינויים ב-RNA ממוח העכבר המתפתח ברזולוציה של נוקלאוטיד בודד. המפה שהתקבלה חשפה כי RNAs הקשורים לפיתוח אקסון וארגון סינפסה היו בין אלה שסומנו על ידי m6A.
החוקרים זיהו גם כיצד "תג משלוח" זה מזוהה ומחובר למכונות התחבורה הסלולרית. הם גילו ש-YTHDF2, חלבון שמזהה את m6RNA מתוקן, עובד עם החלבון קושר ה-RNA FMRP והחלבון המוטורי KIF5C כדי להקל על הובלת RNA לאורך תהליכים עצביים.
באנלוגיה של המסירה, m6A משמש כתג המחובר ל-RNA, YTHDF2 קורא את התג, ו-FMRP ו-KIF5C עוזרים לחבר את ה-RNA למנגנון הסלולרי הנושא אותו ליעדו.
YTHDF2 נחקר בעבר בעיקר בשל תפקידו בקידום הפירוק של RNA שכבר אין צורך בו. מחקר זה חושף פונקציה נוספת: בפיתוח נוירונים, YTHDF2 גם עוזר להעביר RNAs ספציפיים למיקומים מרוחקים במקום פשוט לכוון אותם לעבר השפלה.
הממצאים מציעים נקודת מבט חדשה על חקר הפרעות מוחיות. המחקר התמקד באופן מסורתי בשאלה האם RNA מיוצר ומתוחזק בצורה נכונה. התוצאות החדשות מצביעות על כך שהחוקרים צריכים גם לשקול האם RNA המיוצר בדרך כלל מועבר למיקום הנכון בתוך נוירון.
במילים אחרות, חוסר תפקוד נוירולוגי עלול לנבוע לא רק מפגמים ב-RNA עצמו, אלא גם מבעיות בתגים המולקולריים או במכונות התחבורה שקובעות לאן ה-RNA נוסע.
מחקרים עתידיים יכולים לחקור אם שגיאות באספקת RNA כאלה מתרחשות בהפרעות נוירו-התפתחותיות או נוירודגנרטיביות והאם הן תורמות להפרעה בתפקוד העצבי או להופעת מחלה. אם יתגלו קשרים כאלה, הממצאים עשויים לתמוך בסופו של דבר בפיתוח גישות טיפוליות המווסתות את הובלת RNA ומשחזרות את המסירה של RNAs ספציפיים למיקומים המיועדים להם.
ה-m ברזולוציה גבוהה6מפה של מערכת העצבים המתפתחת שנוצרה במחקר זה עשויה לשמש גם משאב רב ערך לבחינה כיצד שינוי RNA והתחבורה התוך תאית משתנים במהלך הזדקנות המוח ומחלות ניווניות עצביות.
המחקר שלנו מראה ששינוי כימי קטן ב-RNA עושה יותר מאשר לווסת את יציבות ה-RNA – הוא גם ממלא תפקיד חשוב באספקת RNAs ספציפיים למיקומים שבהם הם נחוצים בתוך נוירונים. אנו מקווים שממצאים אלו יהוו בסיס להבנה מדוע RNA עלול להיכשל להגיע ליעדו המיועד בהפרעות מוחיות ולבחינת אפשרויות טיפוליות חדשות".
פרופסור קי-ג'ון יון, המחלקה למדעי הביולוגיה, KAIST
בונסאנג קו, ד"ר Ajeet Kumar, ו-Huiseon Hwang מהמחלקה למדעי הביולוגיה של KAIST תרמו באותה מידה למחקר ככותבים ראשונים. העיתון פורסם ב תקשורת טבע ב-30 ביולי.
