מחקרי שבץ מוחי נועד להבין את מנגנוני ההגנה העצמית והתיקון של המוח. השגת תובנה מפורטת על מנגנונים אלה היא קריטית מכיוון שידע כזה יכול להוביל לתרופות והתערבויות שפותחו לאחרונה המחקות או עוסקות במנגנוני ההגנה/התיקון העצמית של המוח, מה שמוביל לטיפולי שבץ מוחי חדשני.
בשנת 2018 העניקה המכון הלאומי להפרעות נוירולוגיות ושבץ מוחי (NINDS) במכונים הלאומיים לבריאות (NIH) מענק של חמש שנים, 2.9 מיליון דולר R01 ("פיתוח ואפיון של פפטידומימטי מולקולות קטנות של מפעילי בריאות של טקסים (TTUHSC) לצורך טיפול בטיפול באוניברסיטת טקסס כדי לחשוף לטיפול במדינת טקסס (TTUHSC) לצוותים של TERAPISIS. הטיפול בשבץ איסכמי. הצוות של פרויקט RO1 זה כלל חוקרים ראשיים מרובים (PIS; מנהיגי פרויקטים) מהמחלקה למדעי התרופות של TTUHSC: תומאס אברוסקטו, Ph.D., המשמש כיו"ר המחלקה, מנהל מרכז המחקר המוחי של TTUHSC ודיקן מקורב בכיר עבור TTUHSC SCIEDICES SCIEDICAICIATION; Vardan Karamyan, Ph.D., (צור קשר pi); ופול טריפייר, Ph.D.
בגלל המגיפה Covid-19 ו- PIs שעברו למוסדות אחרים (טריפייר העביר את קבוצת המחקר שלו לאוניברסיטת נברסקה בשנת 2019, וקרמיאן עבר לבית הספר לרפואה של אוניברסיטת אוקלנד בשנת 2022), הצוות הצליח להאריך את המענק מחמש לשבע שנים. למרות השינויים הלוגיסטיים, עבודתם השיתופית עדיין הניבה 29 פרסומים ניסיוניים, רעיוניים וסקירה הקשורים לפרויקט ושני פטנטים.
בשל רמה גבוהה זו של פרודוקטיביות ופוטנציאל ליצור תרופות חדשות לפגיעות בשבץ מוחי, NINDS העניקה לאחרונה חידוש תחרותי חדש בסך 3 מיליון דולר, המרחיב את המענק לחמש שנים עד 2030 נוספות, דבר שאברוסקטו אמר שנחשב לרוב קשה יותר לעשות מאשר להרוויח את המענק הראשוני.
מענקי חידוש תחרותיים קשה עוד יותר להשיג מכיוון שכבר קיבלתם את כל התמיכה הזו – ה- NIH כבר העניקו לנו כמות משמעותית של תמיכה בכדי לבצע את העבודה המקורית הזו – כך שהציפיות מעט גבוהות יותר ועליכם להראות פרודוקטיביות חזקה לחידוש תחרותי. במקרה זה, ה- NIH השקיעה בתוכנית שלנו במשך שנים, ולכן מבחינתם הם היו רוצים להמשיך בעבודה אם היינו מראים התקדמות חזקה. זה גם עזר שיש לנו ציון סקירת קטע מחקר חזק של 7% על יישום התחדשות תחרותי זה. "
תומאס אברוסקטו, דוקטורט, מנהל המרכז לחקר גילוי תרופות מוחי של TTUHSC ודיקן חבר בכיר לבית הספר לתארים מתקדמים למדעי הביו -רפואה
Abbruscato, שנתמך על ידי מענק ההתחדשות התחרותי החדש, אמר כי הצוות ימשיך במאמציה השיתופיים להשגת שלוש מטרות משולבות היטב. המטרה הספציפית הראשונה היא ליישם טכניקות כימיה רפואית לאופטימיזציה של תרכובת עופרת, אשר יתקיימו על ידי המעבדה של טריפייר כדי לשכלל עוד יותר את הפעילות ואת התכונות הדומות לתרופה של מפעילי Newolysin (NLN). במחקרים קודמים, הצוות זיהה את NLN כמנגנון מוביל להגנה עצמית במוח המסייע במניעת נזק עצבי מוחי ומסייע בהחלמה לאחר שבץ מוחי.
"זה המקום בו אנו לוקחים את תרכובות ההובלה שלנו מהמעבדה של ד"ר טריפייר שיש להם את התכונות התרופות הטובות ביותר, כמו חדירת מחסום דם-מוח, יציבות וקשירת חלבונים", אמר אברוסקטו. "אנו רוצים לגלות אם הם יציבים בזרם הדם ובמוח, ואם הם נכנסים לחלק הפגיעה במוח המוח. אנו מסתכלים גם על קשירת חלבונים, וזה מאוד חשוב לוודא שיש חלק חופשי מהתרכובת העומדת לרשות האנזים של העניין במוח. במקרה זה, NLN הוא האנזים המוביל שאנו מנסים לפעילות."
המטרה השנייה של הפרויקט היא לבצע מחקרים ביוכימיים ומבניים כדי לאפיין את מנגנון ההפעלה (ים) שממוקדים על ידי מפעילי ה- NLN המזוהים. עבור המחקרים הביוכימיים, טריפי יותר שולח את תרכובות המועמדות הטובות ביותר למעבדות קרמיאן ואברוסקטו לאפיון באמצעות מודלים חוץ גופיים (מחוץ לאורגניזם חי, כמו שימוש במבחן או צלחת תרבות).
"אנו עושים תהליך איטרטיבי (כלומר, חישובי או מתמטי) בו אנו מתחילים עם מודלים בלבד", אמר אברוסקטו. "לד"ר קרמיאן יש מערכת בה אתה יכול לבדוק כמה תרכובת המועמדים מפעילה אנזים טהור. במעבדה שלנו אנו מסתכלים על תכונות מחסום דם-מוח במבחנה כדי לגלות כיצד תרכובות אלה חוצות את מחסום הדם-מוח ואם הם מוגבלים. אנו מנסים להעריך כמה המולקולה החדשה הולכת כדי להיכנס למוח ולקבוע אם הוא מנסים למוח.
המחקרים המבניים הקשורים למטרה השנייה של הפרויקט יתקיימו על ידי החוקר המשותף בנימין אורלנדו, דוקטורט, מאוניברסיטת מישיגן. הוא ילמד כיצד NLN ומועמדים מורכבים אחרים נקשרים לאנזים.
"הניסויים המבניים הללו היו חשובים בחידוש המענק שלנו מכיוון שהצגנו תמונת קריו-EM (מיקרוסקופיית אלקטרונים קריוגנית) ממעבדה של ד"ר אורלנדו באנזים היעד שלנו, NLN, אשר חושפת את המרכיבים המבניים של האנזים והליגנד החשובים להפעלה", אמר אברוסקטאטו. "פירוש הדבר שאנחנו יכולים לראות בדיוק אילו רכיבי המבנה חשובים להפעלה, וזה עוזר ליידע יותר את ד"ר טריפי יותר בסינתזה שלו על תרכובות חדשות."
המטרה השלישית של הפרויקט כוללת אפיון יעילות התרופות במודלים פרה -קליניים של שבץ מוחי. במהלך תהליך זה צוות המחקר יבדוק את מיטב התרכובות שלהם בשני דגמי שבץ מוחי. Karamyan משתמש במודל אחד המכונה MCAO דיסטלי, מודל פוטוטרומבוטי המשמש לגורם שבץ איסכמי קל. המעבדה של Abbruscato תבדוק את אותם תרכובות במודל אחר של מודל חסימה של עורק המוח האמצעי, שהוא מודל חמור יותר של שבץ מוחי.
Abbruscato אמר כי השימוש בשני מודלים פרה -קליניים מחזק את המחקר מכיוון שאנשים יכולים לבדוק מולקולות חדשות במודלים של פגיעות בשבץ קל וחמור.
"העובדה שאנחנו מאשרים כי המולקולות הללו בשתי מעבדות נפרדות הופכת את היצירה לחזקה יותר, מה שהייתה חשובה גם בהקבלת חידוש המענק", אמר אברוסקטו. "המטרה האולטימטיבית שלנו לטווח הארוך היא לתרגם את מפעילי ה- NLN המובילים מספסל למיטה ובסופו של דבר לפתח טיפול יעיל של שבץ מוחי, מה שעלול לשנות את מצבי הטיפול הנוכחיים למספר עצום של חולי שבץ מוחי."
