הטעויות קטנות אך נושאות השלכות קשות: בתסמונת אשר, מוטציות גנטיות גורמות הן לשמיעה והן לאובדן ראייה. ביולוג התא פרופסור אוה וולפרום מאוניברסיטת מיינץ חוקר את הרקע המולקולרי של הפרעה גנטית נדירה זו – נתמך על ידי יסודות, ולא פחות מכך, על ידי אנשים שנפגעו בעצמם.
"בסוג החמור ביותר של מחלה תורשתית זו, ילדים נולדים חירשים", מסביר פרופסור אוווה וולפרום. "יתר על כן, בעיות שיווי משקל מופיעות בשלב מוקדם, אפילו בישיבה או בזחילה, ובהמשך הן הופכות לעיוורות". בעוד שבימינו ניתן לפצות על אובדן השמיעה בתסמונת אשר באמצעות שתלי שבלול ולהקל על בעיות שיווי משקל באמצעות אימון, עדיין לא קיים טיפול לניוון הרשתית העומד בבסיס אובדן הראייה הנלווה למצב. זה מהווה נטל כבד עבור כ-8,000 האנשים שנפגעו בגרמניה בלבד.
"הפגיעה המתקדמת במספר החושים הופכת את האבחנה למכה הרסנית, שגוזלת בתחילה כל שמחת חיים.
Uwe Wolfrum, פרופסור, Universität Mainz
כאחד החוקרים המובילים בביולוגיה תאית ומולקולרית, הוא חוקר תאי חישה, תפקודם ותפקידם במחלות תורשתיות במכון לפיזיולוגיה מולקולרית ב-JGU, לאחר שעבד על תסמונת Usher במשך כמעט שלושה עשורים. "אושר הוא הגורם הגנטי השכיח ביותר לעיוורון חירש משולב בבני אדם", אומר וולפרום. "פגמים גנטיים מובילים להיעדר או תקלה של מולקולות חלבון בתאי האוזן הפנימית והרשתית החיוניות לתפקודם של איברים אלו". זה משפיע במיוחד על תאי הפוטו-קולטן של העין, וגורם לרטיניטיס פיגמנטוזה. הרשתית מתנוונת לאט, מה שמוביל לעיוורון. העובדה שזוהו פגמים באחד-עשר גנים שונים של Usher, שכל אחד מהם מוביל לתת-סוגים שונים של התסמונת, הופכת את המחקר למאתגר במיוחד. יתר על כן, מה שנקרא גנים משנים יכולים להשפיע עוד יותר על חומרת המחלה.
עבור מדענים, תסמונת אשר מייצגת פאזל מורכב ביותר. עבור אלה שנפגעו, מדובר במגבלה מתקדמת שהם חייבים להתמודד איתה הן פיזית והן רגשית מדי יום. כדי לקדם את המחקר ולהציע תקווה למטופלים, וולפרום וצוותו מקיימים תקשורת פעילה עם ארגוני מטופלים וקרנות כגון ה-Founding Fighting Blindness, USHER2020, FAUN Foundation, ו-Pro Retina – Foundation for the Prevention of Blindness.
תמיכה בהורים לילדים שנפגעו
"החלק הגרוע ביותר עבור הנפגעים הוא המידע שסביר להניח שהם יאבדו את הראייה – ושאין תרופה", אומר ריינהרד רובוב, סגן יו"ר פרו רטינה – הקרן למניעת עיוורון. במקרה של ילדים שנפגעו, לרוב ההורים הם שזקוקים לתמיכה. תסמונת Usher עוברת בתורשה באופן רצסיבי, כלומר היא חייבת לעבור משני ההורים, שהם בדרך כלל נטולי סימפטומים ולעיתים לא מודעים לנטייה הגנטית שלהם. בעוד עמותת חולים המחוברת לקרן Pro Retina מספקת תמיכה ומידע לאנשים שנפגעו ובני משפחותיהם, הקרן עצמה מקדמת מחקר על ניוון רשתית. הוא מארגן הרצאות ודיונים עם חוקרים, מממן פרופסורים מוענקים, מעניק מלגות ותומך בפרויקטים מדעיים כמו אלה במיינץ.
מטופלים רבים מוצאים תקווה בעובדה שפרופסור Uwe Wolfrum וצוותו פרסמו למעלה מ-50 מאמרים בסיסיים על המנגנונים המולקולריים והתאיים העומדים בבסיס Usher והם בוחנים טיפולים פוטנציאליים לעין. הם לומדים על פרויקטים ניסיוניים שמטרתם ליישם טיפולים גנטיים לתסמונת Usher, שכבר אושרו כטיפולים במצבי רשתית דומים. "בתהליך זה, עותקי גנים פונקציונליים מוכנסים לתאים המושפעים באמצעות וירוסים לא מזיקים", מסביר וולפרום. "עם זאת, חלק מהמולקולות המעורבות בסוגי Usher מסוימים גדולות מדי עבור הנגיפים המשמשים בתנאים אחרים, ולכן אנו עובדים גם על טיפולים אלטרנטיביים – כמו וירוסים שונים שיכולים לשאת גנים גדולים יותר, מולקולות קטנות או תרופות פוטנציאליות שיכולות קרא דרך עצירת מוטציות." מוטציות עצירה הן שינויים גנטיים נפוצים שעוצרים בטרם עת את ייצור החלבון, וכתוצאה מכך מקטע לא מתפקד. "על ידי עקיפת העצירות הללו, נוכל לייצר חלבון מלא ופונקציונלי ולשחזר את תפקוד תא החישה".
לדברי וולפרום, המגע הישיר עם הנפגעים הוא "לא יסולא בפז, במיוחד בחקר מחלות נדירות" – בין אם באמצעות עמותות וקרנות חולים, הסימפוזיון הבינלאומי על תסמונת Usher שנערך ב-JGU לפני מספר שנים, או הצוות הטיפולי ב-JGU , בראשות ד"ר קרסטין נגל-וולפרום. "עבור חלק מהחולים, חילופי דברים אלה בונים את האמון הדרוש כדי להשתתף במחקרים", אומר הביולוג התא. "אנו יכולים להשיג ביופסיות עור ממטופלים כדי ליצור דגמי עיניים 'חיים'". במעבדה, תאים אלה הופכים לתאי גזע, המשמשים לאחר מכן ליצירת מה שנקרא אורגנואידים ברשתית. "ה'רשתיות בצלחת פטרי' מחקות את הרשתית האנושית, בעלת כל סוגי תאי הרשתית, יוצרות שכבות תאיות אופייניות ומגיבות לאור", מסביר וולפרום. "זה מאפשר לנו לחקור את ההשפעות של גנים פגומים על הרשתית האנושית ולהבין אותם טוב יותר. יתר על כן, אנו יכולים לבדוק טיפולים פוטנציאליים על האורגנואידים הללו במערכת אנושית".
מסע מלא תקווה אך ארוך
חוקרי ה-JGU עובדים גם על מודלים של בעלי חיים לתסמונת Usher. מאחר שעכברים אינם מפתחים את התקלות בעין האופייניות לאושר, הצוות של וולפרום משתף פעולה עם חוקרים במינכן ובצ'כיה בנושא חזירים מהונדסים גנטית שכן עיניהם דומות יותר לעין האנושית מאשר לעין של עכברים. "מה שמייחד את הגישה הזו הוא שאנחנו משווים ישירות את התהליכים המולקולריים שמאחורי Usher במודלים של בעלי חיים גדולים עם אלה שבאורגנואידים אנושיים", מדגיש וולפרום.
למרות שמדובר בהתפתחויות מבטיחות, הדרך לטיפול בתסמונת אשר נותרה ארוכה וקשה לחזות אותה. "בהתבסס על ממצאי המחקר הבסיסי שלנו, אנו עורכים מחקרים פרה-קליניים על טיפולים פוטנציאליים תוך שימוש במודלים של המחלה שלנו, ולאחר מכן ניסויים קליניים עם חולים", אומר וולפרום. אתגר מרכזי הוא ההתעניינות הנמוכה של חברות תרופות וטכנולוגיה רפואית בחקר מחלות נדירות כמו אושר. "המחקר הבסיסי והמחקרים הפרה-קליניים והקליניים הנדרשים גוזלים זמן ויקרים – וגם אם יובילו לתרופה, זה יועיל רק למספר קטן של חולים. זה לא משתלם לחברה מוכוונת רווח".
לכן, ארגוני מטופלים וקרנות כמו קרן Pro Retina מספקים תמיכה כספית למחקר זה. "אחת המשימות המרכזיות שלנו היא גיוס תרומות לפרויקטי מחקר כמו אלה שמוביל פרופסור וולפרום", אומר ריינהרד רובוב. "מאמצים אלה עשויים יום אחד לעזור למנוע מאנשים להתעוור". קרן פרו רטינה מממנת את עבודתה באמצעות שילוב של תרומות תאגידים, עזבונות, מימון ממשלתי, דמי חבר, ולא פחות מכך, תרומות פרטיות, לרוב מאנשים שנפגעו ובני משפחותיהם.
גיוס כספים בקרב חברים
אמו של ילד צעיר עם תסמונת אשר נעשתה יצירתית במיוחד בארגון קמפיין לגיוס כספים, נזכרת רובוב. "היא אספה כסף מחברים, שכנעה את המסעדה האהובה עליה לקיים אירוע צדקה, ואפילו ארגנה שוק פשפשים". הכסף שגייסה תרם בסופו של דבר לתרומה של 25,000 אירו שקרן פרו רטינה העבירה לחוקרים של מיינץ ביוני 2024. למרות שתרומות כאלה מקרנות וארגוני חולים הן לרוב קטנות יותר ממימון צד שלישי שוולפרום משיגה מארגונים כמו המחקר הגרמני Foundation (DFG), הם מהווים תוסף בעל ערך רב למימון הפרויקטים היקרים של ביולוגיה של התא. תרומות אלו יכולות למלא פערי מימון, ולאפשר לניסויים הנוכחיים להמשיך ללא תהליכי בקשה ארוכים. בנוסף, הם עוזרים להעלות את המודעות הציבורית למחלה נדירה זו.
מטרה משותפת נוספת היא לתת השראה לחוקרים צעירים לעבוד על מחלות נדירות. לרובם אין ניסיון אישי עם מטופלי אשר ולכן יש להם פחות מוטיבציה מהותית לעבוד בתחום זה. זה שונה במקרה של סרטן או מחלות לב וכלי דם, שבהם לרבים יש בן משפחה או חבר שנפגע. "לכן, עלינו להוכיח שניתן לבנות קריירות מדעיות סביב חקר מחלות נדירות", מדגיש וולפרום. קרן Pro Retina, למשל, מארחת כנס שנתי למדענים בתחילת הקריירה כדי להציג את הממצאים האחרונים שלהם ו"לשאוב השראה ממאורות כמו Uwe Wolfrum", אומר ריינהרד רובוב. וולפרום עצמו מבקש לעורר התלהבות ממחקר על מחלות נדירות בקרב סטודנטים ומדענים צעירים בקורסים שלו באוניברסיטה.
"מחקר בסיסי במחלות נדירות מספק תובנה עמוקה לגבי המנגנונים המולקולריים של תאים בריאים", אומר וולפרום. "הידע הזה עוזר לנו להבין מדוע מתרחשות מחלות." הצוות שלו גם מפתח טכניקות לעריכת גנים לתיקון פגמים תאיים. "עם טכנולוגיית CRISPR, הידועה גם כמספרי גנים, ניתן לחתוך גנים במדויק, להסיר ולשנות מוטציות". טכנולוגיות כאלה עדיין אינן מוכנות לטיפול בחולה. "עם זאת, ניתן לצפות מראש שיום אחד הם יוכלו לסייע בטיפול לא רק בתסמונת אושר אלא במחלות רבות אחרות חשוכות מרפא".
מאנטנות חרקים ועד למומים ברשתית האדם
כאשר וולפרום עבד על הדוקטורט שלו בסוף שנות ה-80/תחילת שנות ה-90, עדיין לא זוהה גן Usher. עבודת הדוקטורט שלו התמקדה במערכות החישה של חרקים. "בכך גיליתי הקבלות בין תאי חישה של חרקים לתאי קולטני צילום אנושיים – מה שהוביל אותי לתסמונת אשר". בתחילת המחקר שלו, הוא השיג עיני פרה מבית מטבחיים כדי לבודד תאים ומולקולות לצורך ניסויי מעבדה. "הגנים של Usher שזוהו אז בהדרגה מקודדים לחלבונים שונים לגמרי", מסביר וולפרום. הגילוי שחלבוני Usher אלה מקיימים אינטראקציה זה עם זה בתוך תאים ויוצרים רשתות סיפקה קשר מולקולרי בין סוגי Usher שונים. בנוסף, וולפרום מצא שמוטציות של Usher גורמות לפגמים בסיליה, ההקרנות דמויות השיער על פני התא, ואפיינו את תסמונת Usher כסיליאופתיה. "היום, המחקר של ciliopathies פורחת, שכן הם גם ממלאים תפקיד במחלות של איברים רבים אחרים, כמו הכליות והמוח."
פיתוח השערות חדשות, חקר אפילו רעיונות ספקולטיביים ויציאה לטריטוריה מדעית לא ידועה – זה מה שהופך את המחקר היסודי למרתק עבור וולפרום עד היום. אבל מה שהכי חשוב לו זה להעביר לחוקרים צעירים על מי הם באמת עובדים. "וזה לא מדענים אחרים, אלא חולים קשים ובני משפחותיהם, שמשוועים ללא יותר מטיפול".
