עוזר פרופסור במכון ויסטאר פיליפו וגליה, Ph.D., וצוות, גילו מנגנון מפתח כיצד גליובלסטומה -; סרטן מוח רציני ולעתים קרובות קטלני -; מדכא את המערכת החיסונית כך שהגידול יכול לצמוח ללא הפרעה מההגנה של הגוף. התגלית של המעבדה פורסמה במאמר "לקטילציה היסטונית מונעת על ידי גלוקוז מקדם את הפעילות המדכאת את מערכת החיסון של מקרופאגים שמקורם במונוציטים בגליובלסטומה", בכתב העת חֲסִינוּת.
המחקר שלנו מראה שניתן להשתמש במנגנונים התאיים של שימור עצמי של סרטן, כאשר הם מובנים מספיק, נגד המחלה ביעילות רבה. אני מצפה למחקר עתידי על מנגנונים מונעי חילוף חומרים של דיכוי חיסוני בגליובלסטומה, ואני מקווה לכל מה שנמשיך ללמוד כיצד להבין ולהילחם בצורה הטובה ביותר בסרטן זה."
ד"ר פיליפו וגליה, Ph.D., פרופסור עוזר, מכון ויסטאר
עד כה, לא היה מובן כיצד מקרופאגים ומיקרוגליות שמקורם במונוציטים יוצרים מיקרו-סביבה גידול מדכא חיסון בגליובלסטומה. מעבדת Veglia חקרה את ה"איך" הסלולרי של דיכוי חיסוני גליובלסטומה וזיהתה שככל שהגליובלסטומה התקדמה, מקרופאגים שמקורם במונוציטים הגיעו למספר המיקרוגליות -; מה שהצביע על כך שהסיכוי של מקרופאגים שמקורם במונוציטים להפוך לרוב במיקרו-סביבה של הגידול היה יתרון למטרה של הסרטן לחמוק מתגובה חיסונית. אכן, מקרופאגים שמקורם במונוציטים, אך לא מיקרוגליה, חסמו את פעילותם של תאי T (תאי חיסון ההורסים תאי גידול), במודלים פרה-קליניים ובמטופלים. הצוות אישר ממצא זה כאשר העריכו מודלים פרה-קליניים של גליובלסטומה עם מספר מופחת באופן מלאכותי של מקרופאגים שמקורם במונוציטים. וכפי שציפתה הקבוצה, המודלים עם פחות מקרופאגים זדוניים במיקרו-סביבת הגידול הראו תוצאות משופרות ביחס למודלים הסטנדרטיים של גליובלסטומה.
גליובלסטומה מהווה מעט יותר ממחצית מכלל הגידולים הממאירים שמקורם במוח, והפרוגנוזה לאלו המאובחנים עם הסרטן גרועה למדי: רק 25% מהחולים המקבלים אבחנה של גליובלסטומה ישרדו מעבר לשנה. גליובלסטומה מסוכנת מטבעה בשל מיקומה במוח והסביבה הגידולית המדכאת את מערכת החיסון שלה, מה שהופך את הגליובלסטומה עמידה לטיפולים אימונותרפיים מבטיחים. על ידי תכנות תאי חיסון מסוימים כמו מקרופאגים, (כגון מקרופאגים שמקורם במונוציטים ומיקרוגליה), לעבוד עבור -; במקום נגד -; הגידול, גליובלסטומה מטפחת לעצמו מיקרו-סביבה של הגידול המאפשרת לסרטן לצמוח בצורה אגרסיבית תוך התחמקות מתגובות חיסוניות אנטי סרטניות.
לאחר שאישרה את תפקידם של מקרופאגים שמקורם במונוציטים, מעבדת Veglia ביקשה להבין כיצד תאי החיסון הקשורים לסרטן פועלים נגד מערכת החיסון. הם רצפו את המקרופאגים המדוברים כדי לראות אם לתאים יש דפוסי ביטוי גנים חריגים שיכולים להצביע על אילו גנים יכולים לשחק תפקיד בדיכוי חיסוני, והם גם חקרו את הדפוסים המטבוליים של מקרופאגים כדי לראות אם המקרופאגים לא סטנדרטיים ביטוי גנים יכול להיות קשור לחילוף החומרים.
ביטוי הגנים התאומים והניתוח המטבולי של הצוות הובילו אותם למטבוליזם של גלוקוז. באמצעות סדרה של בדיקות, מעבדת Veglia הצליחה לקבוע כי מקרופאגים שמקורם במונוציטים עם חילוף חומרים משופר של גלוקוז וביטוי GLUT1, מוביל מרכזי לגלוקוז (תרכובת מטבולית מרכזית), חסם את תפקוד תאי T על ידי שחרור אינטרלוקין-10 (IL-10). הצוות הראה שחילוף החומרים של גלוקוז מופרע בגליובלסטומה במקרופאגים אלה גרם לפעילות מדכאת החיסון שלהם.
הצוות גילה את המפתח למקרופאגים גלוקוז-מטבוליזםעוצמה חיסונית מונעת טמונה בתהליך הנקרא "לקטילציה היסטון". היסטונים הם חלבונים מבניים בגנום הממלאים תפקיד מפתח בהם גנים -; כמו IL-10 -; באים לידי ביטוי באילו הקשרים. כתאים המעבירים חילוף חומרים מהיר של גלוקוז, מקרופאגים שמקורם במונוציטים מייצרים לקטט, תוצר לוואי של חילוף החומרים של גלוקוז. והיסטונים יכולים להפוך ל"לקטילטים" (שזה כאשר לקטט הופך לשילוב בהיסטונים) בצורה כזו שארגון ההיסטונים מקדם עוד יותר את הביטוי של IL-10 -; אשר מיוצר ביעילות על ידי מקרופאגים שמקורם במונוציטים כדי לעזור לתאים סרטניים לצמוח.
אך כיצד ניתן לעצור את הפעילות החיסונית המונעת על ידי גלוקוז של מקרופאגים שמקורם במונוציטים? ד"ר וגליה וצוות המחקר שלו זיהו פתרון אפשרי: PERK, אנזים שהם זיהו כמווסת את חילוף החומרים של הגלוקוז GLUT1 ביטוי במקרופאגים. במודלים פרה-קליניים של גליובלסטומה, מיקוד ל-PERK פגע בהיסטון לקטילציה ובפעילות מדכאת חיסונית של מקרופאגים, ובשילוב עם אימונותרפיה חסמו את התקדמות הגליובלסטומה וגרמו לחסינות ארוכת טווח שהגנה על המוח מפני צמיחה מחודשת של הגידול -; סימן לכך שהתמקדות בציר הלקטילציה של PERK-היסטון עשויה להיות אסטרטגיה בת קיימא למלחמה בסרטן המוח הקטלני הזה.
