על פני השטח, טרשת צדדית אמיוטרופית (ALS), דמנציה פרונטומפורלית (FTD) ואנצפלופתיה TDP-43 הקשורה לגיל הלימבית (LATE) עשויות להיראות כמו מחלות שאינן קשורות. ALS הורס נוירונים מוטוריים, גורם לחולשת שרירים ובסופו של דבר לשיתוק. FTD פוגע באונות הקדמיות והרקתיות של המוח, ומשפיע על השפה, האישיות וההתנהגות. LATE היא הפרעת זיכרון המתקדמת באיטיות הדומה למחלת אלצהיימר ונוטה להשפיע על אנשים מעל גיל 85.
אבל למרות כל ההבחנות הללו, ALS, FTD ו-LATE חולקים בסיס ביולוגי חשוב, חלבון בשם TDP-43. המשותף הזה מייצר שאלה חשובה: האם עלינו לשים דגש רב יותר על היסודות הביולוגיים של מחלה מאשר על הסימפטומים שלה ותכונות אחרות (פנוטיפים)?
כדי לעזור לענות על שאלה זו, קבוצה בינלאומית גדולה של קלינאים, חוקרים ואחרים, בראשות מייקל בנאטאר, MD, Ph.D., הקתדרה למחקר ALS של וולטר בראדלי והמנהלת של מרכז ה-ALS באוניברסיטת מיאמי במערכת הבריאות ובית הספר מילר, חיברה סקירה של שינוי פרדיגמה.
פורסם ב JAMA נוירולוגיה ב-24 באוגוסט, המאמר שכותרתו "TDP-43-Associated Neurodegenerative Disease Conceptualization and Integrated Staging" צולל לתוך הקשר של TDP-43 עם ALS, FTD, LATE ומצבים נוירודגנרטיביים חמורים אחרים, וטבע את המונח TDP-43 הקשורות למחלות ניווניות (TAND) כדי לתאר את הקשרים הללו. צפייה במחלות אלו דרך עדשה ביולוגית עשויה להשפיע עמוקות על מחקר סמנים ביולוגיים, ניסויים קליניים ובסופו של דבר טיפול קליני.
היסטורית, חשבנו על מחלה על סמך הפנוטיפ שלה. אבל עכשיו אנחנו חושבים שהם צריכים להיות מוגדרים על ידי הביולוגיה הבסיסית שלהם. הפנוטיפים הם פשוט ביטויים של הביולוגיה של המחלה ההיא. אנחנו לא רוצים לבטל מונחים שימושיים מבחינה קלינית, כמו ALS ו-FTD, אבל אנחנו צריכים לראות אותם כפי שהם."
מייקל בנאטאר, MD, Ph.D., הקתדרה לחקר ALS של וולטר בראדלי ומנהלת של מרכז ALS, מערכת הבריאות של אוניברסיטת מיאמי ובית הספר מילר
תפקידו של TDP-43 הוא בקרת איכות
בעוד ל-TDP-43 עשויות להיות מספר פונקציות, תפקידו העיקרי הוא ויסות מנגנון ביולוגי בכל מקום הנקרא שחבור RNA. כאשר גן מבטא RNA (שמתורגם בסופו של דבר לחלבון), ניתן להרכיב את ה-RNA הזה בדרכים שונות. זה מאפשר לגן אחד ליצור צורות דומות אך שונות של אותו חלבון.
TDP-43 עוזר לפקח על תהליך זה כדי למנוע טעויות. לרוע המזל, ב-ALS, LATE וכמחצית ממקרי ה-FTD, TDP-43 אינו יכול לבצע משימה זו, מה שמוביל לחבור RNA חריג. כתוצאה מכך, תאים יוצרים צורות וכמויות חריגות של חלבונים. תפקיד מרכזי זה בוויסות שחבור עשוי להסביר מדוע TDP-43 רלוונטי לכל כך הרבה מצבים ניווניים.
"מאות גנים מסתמכים על TDP-43 עבור שחבור נכון", אמר סמי ברמדה, MD, Ph.D., הפרופסור למחקר אנג'לה דובסון וולש ולינדון וולץ' באוניברסיטת מישיגן ומחבר שותף בסקירה. "כדי לבצע את העבודה הזו (חבורת RNA), TDP-43 חייב להיות בגרעין, אבל במחלה, TDP-43 במקום מצטבר בציטופלזמה של התא. השילוב הזה של היעדר TDP-43 מהגרעין והצטברותו בציטופלזמה (פתולוגיה של TDP) הוא שעשוי להיות קריטי למחלה".
חשיבה מחודשת על התפתחות טיפולית
TAND היא דרך אחרת לחשוב על מצבים ניווניים, אבל זה הרבה יותר ממבנה פילוסופי. הקשר המשותף הזה בין ALS, FTD, LATE ומחלות אחרות עשוי להשפיע באופן עמוק על פיתוח תרופות.
"אם למישהו יש ALS עם פתולוגיה של TDP-43, ולאדם אחר יש FTD עם פתולוגיה של TDP-43, סביר להניח שאותו טיפול יעבוד בשני האנשים", אמר קורי מקמילן, Ph.D., פרופסור חבר לנוירולוגיה, מנהל שותף של מרכז FTD בבית הספר לרפואה פרלמן באוניברסיטת פנסילבניה ומחבר שותף בסקירה. "אין זה הגיוני לפתח טיפולים נפרדים ממוקדי TDP-43 לכל מחלה."
על ידי הסתכלות הוליסטית על המחלות השונות ש-TDP-43 משפיע, חברות ביו-פארמה יכולות לפתח ביעילות רבה יותר תרופות המשפיעות על מצבים מרובים. זה יכול להיות מועיל במיוחד עבור אנשים עם מצבים נדירים, כגון פרוטאינופתיה רב-מערכתית, שאין להם כמעט אפשרויות טיפוליות ועשויים להפיק תועלת מתרופות ממוקדות TDP-43.
"זוהי תובנה חשובה במיוחד עבור צורות נדירות במיוחד של מחלות הקשורות לפתולוגיה של TDP-43", הסביר אדוארד לי, MD, Ph.D., ג'ון Q. Trojanowski, MD, Ph.D., פרופסור לחקר מחלות נוירודגנרטיביות בבית הספר לרפואה פרלמן באוניברסיטת פנסילבניה ומחבר שותף בסקירה.
זה יכול להשפיע גם על ניסויים קליניים. לחולי FTD יכולות להיות שתי פתולוגיות ברורות, אחת המבוססת על תפקוד לקוי של TDP-43 ואחרת מונעת על ידי הצטברות חלבון טאו. בעוד שמטופלי FTD-TDP-43 יגיבו ככל הנראה לטיפול ממוקד TDP-43, חולי FTD-tau לא יגיבו כלל.
זה מדגיש את החשיבות של הבנת הביולוגיה של המחלה של כל אדם כדי לאכלס ביעילות ניסויים קליניים, אבל יש רובד נוסף. ניטור TDP-43 עשוי לסייע לרופאים לזהות ALS, FTD ומצבים אחרים הרבה לפני הופעת התסמינים, אשר יהיו חיוניים למניעת מחלות.
מסמך חי
סקירה זו תהיה כמעט בוודאות חלק משיחה מתמשכת. במאמר, המחברים מציינים: "הצעה זו מייצגת מסמך חי…" במילים אחרות, החוקרים ממשיכים ללמוד עוד על TDP-43 וכיצד הוא הופך לבלתי מתפקד. לדוגמה, מכיוון שפתולוגיה של TDP-43 משפיעה על שחבור של חלבונים רבים ושונים, המחקרים הנוכחיים מתמקדים במנגנונים בעלי פוטנציאל חשוב במעלה הזרם שיכולים להשפיע על פעילות TDP-43.
בתמונה הרחבה יותר, המחברים מקווים שמסגרת זו תהווה השראה לגישות יצירתיות יותר לזהות, לטפל ובסופו של דבר למנוע מחלות ניווניות.
"אנחנו צריכים רכישה רחבה מהקהילה כדי לשלב את TAND בחשיבה שלנו", אמר ד"ר בנאטאר. "כשכתבנו את זה, הבאנו בכוונה קלינאים שמתמחים ב-ALS, FTD ו-LATE, כמו גם קבוצות הסברה למטופלים ונציגים מהביוטכנולוגיה ותעשיית התרופות. אם אנחנו מתכוונים לשנות את האופן שבו התחום חושב על המצבים האלה, אנחנו צריכים את כל המעורבים".
