נזק חמור לתפקוד הכליות לטווח קצר, המכונה פגיעה כלייתית חריפה, או AKI- יכול להיות קטלני וגם להגביר את הסיכון למחלת כליות כרונית בלתי הפיכה. זה יכול להיות מופעל על ידי גורמי לחץ החל מ אלח דם ועד ניתוח לב, והוא משפיע על יותר ממחצית מחולי טיפול נמרץ. כרגע אין תרופות לטיפול ב-AKI.
כעת, חוקרים מאוניברסיטת יוטה בריאות (U of U Health) מצאו כי AKI מופעלת על ידי מולקולות שומניות הנקראות סרמידים, אשר גורמות לפציעה חמורה על ידי פגיעה במיטוכונדריה של הכליות. באמצעות מועמד לתרופה לגיבוי שמשנה את חילוף החומרים של סרמיד, הצוות הצליח לשמר את שלמות המיטוכונדריה ולמנוע פגיעה בכליות בעכברים.
"הפכנו לחלוטין את הפתולוגיה של פגיעה כלייתית חריפה על ידי השבתת סרמידים", אומר סקוט סאמרס, PhD, פרופסור מכובד ויו"ר המחלקה לתזונה ופיזיולוגיה אינטגרטיבית במכללת הבריאות של אוניברסיטת יוטה ומחבר בכיר על מאמר המתאר את התוצאות. "היינו המומים – לא רק שתפקוד הכליות נשאר תקין, אלא שהמיטוכונדריה לא נפגעו", אומר סאמרס. "זה היה באמת מדהים."
התוצאות מתפרסמות ב מטבוליזם של תאים.
סימן אזהרה מוקדם לפגיעה בכליות
מעבדת סאמרס הראתה בעבר שסרמידים יכולים להזיק לרקמות החל מלב ועד כבד. כשהצוות עיצב סרמידים במודלים של AKI, המתאם היה בולט: רמות הסרמידים עלו בצורה חדה לאחר פגיעה בכליות הן בעכברים והן בדגימות שתן אנושיות.
"רמות הסרמיד גבוהות מאוד בפגיעה בכליות", אומרת רבקה ניקולסון, PhD, המחברת הראשונה של המחקר, שעשתה את המחקר כסטודנטית לתואר שני בתזונה ופיזיולוגיה אינטגרטיבית ב-U of U Health וכעת היא פוסט-דוקטורט במכון Arc. "הם עולים מהר אחרי פגיעה בכליות, והם עולים ביחס לחומרת הפציעה. ככל שהפגיעה בכליות גרועה יותר, כך רמות הסרמיד יהיו גבוהות יותר".
ממצאים אלו מצביעים על כך שרמות סרמיד בשתן יכולות לשמש כסמן ביולוגי מוקדם ל-AKI, לעזור לרופאים לזהות חולים בסיכון – כגון אלו שעוברים ניתוח לב – לפני הופעת התסמינים. "אם מטופלים עוברים הליך שאנו יודעים שמעמיד אותם בסיכון גבוה ל-AKI, אז נוכל לחזות טוב יותר אם הם באמת הולכים לקבל אחד כזה או לא", אומר ניקולסון.
שינוי סרמידים מונע פגיעה בכליות
החוקרים הצליחו למנוע כמעט לחלוטין פגיעה בכליות במודל של בעלי חיים על ידי שינוי אופן ייצור הסרמידים. על ידי ביצוע שינוי גנטי מדויק המשפיע על ייצור הסרמיד, הצוות יצר "עכברי סופר" שאינם מקבלים AKI, אפילו בתנאים שאחרת היו מעוררים אותו.
באופן דומה, טיפול מקדים בעכברים עם מועמד חדש להורדת סרמיד שפותחה על ידי Centaurus Therapeutics, חברה שנוסדה על ידי סאמרס, מנע פגיעה בכליות. תפקוד הכליות השתפר, עכברים נשארו פעילים לחלוטין, והכליות נראו כמעט תקינות תחת המיקרוסקופ. המודל שבו משתמשים החוקרים נוטה להכניס את הכליות למתח רב, אומר ניקולסון, אז "זה באמת מדהים שעכברים היו מוגנים מהפציעה".
"העכברים האלה נראו מדהימים", מוסיף סאמרס.
סרמידים גורמים לפגיעה בכליות על ידי פגיעה במיטוכונדריה, החלק בתא שמייצר אנרגיה, מצאו החוקרים. המיטוכונדריה בתאי כליה פצועים מעוותים בעליל תחת מיקרוסקופ, והם לא יכולים לייצר אנרגיה ביעילות כל כך. התאמה של אופן יצירת הסרמידים, גנטית או באמצעות התרופה, שמרה על בריאות המיטוכונדריה ותפקודית גם תחת לחץ.
מקווה לפגיעה חריפה בכליות ומחלות אחרות
סאמרס מדגיש כי התרכובת שבה נעשה שימוש במחקר קשורה קשר הדוק לתרופה להורדת הסרמידים שהתקדמה לבדיקות קליניות בבני אדם, אך לא זהה. תוצאות בעכברים לא תמיד מתורגמות ישירות לבני אדם, הוא מציין, ויש צורך במחקרים נוספים כדי לבסס את הבטיחות.
אנחנו נרגשים מכמה מתחם הגיבוי הזה היה מגן, אבל הוא עדיין פרה-קליני. אנחנו צריכים להיות זהירים ולעשות את בדיקת הנאותות שלנו כדי לוודא שהגישה הזו בטוחה באמת לפני שנעביר אותה לחולים".
סקוט סאמרס, דוקטורט, פרופסור מכובד ויו"ר המחלקה לתזונה ופיזיולוגיה אינטגרטיבית, מכללת הבריאות של אוניברסיטת יוטה
אבל החוקרים אופטימיים. אם התוצאות נכונות בבני אדם, החוקרים מקווים שניתן יהיה לספק את התרופה מראש לאנשים בסיכון גבוה לפגיעה חריפה בכליות – כמו אנשים שעוברים ניתוח לב, שכרבע מהם חווים AKI.
מכיוון שנראה שהתרופה פועלת על ידי שמירה על בריאות המיטוכונדריה, החוקרים חושדים שהיא עשויה לסייע בטיפול או במניעת מחלות רבות אחרות המשפיעות על המיטוכונדריה.
"בעיות מיטוכונדריאליות מופיעות בכל כך הרבה מחלות – אי ספיקת לב, סוכרת, מחלות כבד שומני", אומר סאמרס. "אז אם נוכל באמת לשחזר את בריאות המיטוכונדריה, ההשלכות עשויות להיות עצומות."
התוצאות מתפרסמות ב מטבוליזם של תאים כמו "שיפוץ טיפולי של עמוד השדרה של סרמיד מונע פגיעה בכליות."
העבודה נתמכה על ידי מענק NCRR Shared Instrument, פרויקט רפואת הדיוק של הכליות, המכון הלאומי לבריאות, כולל המכון הלאומי לסרטן (מענק P30CA042014, CA272529), המכון הלאומי לסוכרת ומחלות עיכול וכליות (מענקים DK115824, DK11618, DK116, DK16,DK DK130296, DK108833, DK112826, 1F31DK134088 ו-5T32DK091317), המכון הלאומי למדעי הרפואה הכללית (מעניק 3R35GM131854 ו-3R35GM131854-04SDR ל-Diabetes Research Foundation (Juvenile Research Foundation) 3-SRA-2019-768-AB ו-JDRF 3-SRA-2019-768-AB ל-WLH), קרן Burroughs Wellcome for Enrichment Post-Doctoral Diversity Program (1058616), האגודה האמריקאית לסוכרת, איגוד הלב האמריקאי, קרן מרגוליס ומרכז המחקר לסוכרת מטבוליזם ואוניברסיטת יוטה. התוכן הוא באחריות הכותבים בלבד ואינו מייצג בהכרח את הדעות הרשמיות של המכונים הלאומיים לבריאות.
סקוט סאמרס וג'רמי בליצר הם מייסדים ובעלי מניות של Centaurus Therapeutics. ליפינג וואנג הוא בעל מניות של Centaurus Therapeutics. DN ו-Blitzer רשומים כממציאים בפטנטים אמריקאיים 1177684, 11597715 ו-11135207 המורשים ל- Centaurus Therapeutics, Inc.
