אינדול, מולקולה המורכבת מטבעת בנזן עם שישה חברים התמזגה לטבעת חמישה חברים המכילה חנקן, מהווה את מבנה הליבה של תרכובות רבות פעילות ביולוגית. נגזרות של אינדול, בהן אטומי מימן מוחלפים על ידי קבוצות כימיות שונות, מיוצרים באופן טבעי על ידי צמחים, פטריות ואפילו גוף האדם.
בשל תכונותיהם, אינדולים זכו לתשומת לב כעמוד השדרה לסינתזת מגוון רחב של תרופות. מאז 2015, מינהל המזון והתרופות האמריקני אישר 14 תרופות אינדול לטיפול במצבים, כמו מיגרנות, זיהומים ויתר לחץ דם. כימאים פיתחו אסטרטגיות רבות לחיבור קבוצות כימיות שונות לאינדולים. גישות מסוימות מציגות קבוצות חדשות ישירות על הטבעת, ואילו אחרות כוללות שינויים מבניים זמניים באמצעות ביניים. עם זאת, שינוי עמדות ספציפיות בטבעת האינדול, כמו פחמן C5, נותר אתגר בגלל התגובה הנמוכה שלו.
במחקר שנערך לאחרונה דיווחו חוקרים מאוניברסיטת צ'יבה, יפן, על שיטה לחיבור סלקטיבי של קבוצת אלקיל למיקום C5 של אינדול באמצעות זרז מבוסס נחושת זול יחסית, שהניב את המוצר הרצוי בתשואות של עד 91%. שיטה זו מציעה גישה נוחה יותר וניתנת להרחבה לשינוי אינדולים, שיכולים להיות בעלי ערך במיוחד בפיתוח התרופות.
המחקר, בראשותו של פרופסור חבר שינגו הרדה, כלל את מר טומוהירו איזונו, B.Pharm., גב 'מאי ינאגאווה, מ.פ.מארם, ופרופסור טטסויירו נמוטו מבית הספר לתואר שני למדעי התרופות באוניברסיטת צ'יבה, ופורסמה באופן מקוון בכתב העת Journal of the Journal מדע כימי ב- 15 ביולי 2025.
"פיתחנו תגובת פונקציונליזציה ישירה ורגנית C5-H של אנדולים תחת קטליזה נחושת. התרכובות שהתקבלו מכילות תכונות מבניות הנמצאות בדרך כלל באלקלואידים טבעיים ומולקולות תרופתיות, תוך הדגשת התועלת של גישה זו לייצור תרכובות ביולוגיות חשובות," אומר ד"ר הרדה.
התגובה משתמשת בקרבנים, מיני פחמן מגיבים מאוד שיכולים ליצור קשרים חדשים בפחמן פחמן. במחקר מוקדם יותר, הצוות השתמש בקרבנים מבוססות רודיום כדי לחבר קבוצות במיקום C4 של אינדול, בהדרכת קבוצות אנוניות בלתי רוויות שהונחו על העמדות. במחקר זה הם השתמשו באסטרטגיה דומה אך שינו את תנאי התגובה למיקוד מיקום C5 במקום.
הם בדקו את התגובה באמצעות תרכובת מודל, N-benzyl indole עם קבוצת אנונה, יחד עם דימתיל α-diazomalonates כמקור הקרבן ושילובים שונים של מלחי רודיום, נחושת וכסף כזרזים. בתחילה, המוצר הרצוי לפונקציונל C5 נוצר רק בכמויות קטנות, כאשר התשואות של עד 18%. עם זאת, כאשר השתמשו בשילוב של מלחי נחושת וכסף (Cu (OAC)2· ח2O ו- AGSBF6), התשואה עלתה ל 62%. לאחר ביצוע אופטימיזציות נוספות, כמו התאמת נפח הממס והגברת הריכוז, הם שיפרו את התשואה ל 77%.
התגובה התבררה כמגוון מאוד, ועבדה עם מגוון רחב של אינדולים. כאשר הוחלפה קבוצת Enone במיקום 3 בקבוצת בנזויל, התשואה עלתה ל 91%. תגובות מוצלחות נצפו גם עם אינדולים הנושאים תחליפים אחרים, כמו קבוצות methoxybenzyl, allyl ופניל, ופותחים את הדלת לסינתזה של מולקולות מגוונות מבחינה.
כדי לחשוף את מנגנון התגובה, הצוות ביצע חישובים כימיים קוונטיים, מה שהציע כי הקרבן אינו מגיב ישירות ב- C5. במקום זאת, הוא יוצר תחילה קשר בעמדת C4, ויוצר טבעת מתוקה עם שלושה חברים. לאחר מכן אמצעי ביניים זה מסוכן מחדש, מעביר את הקשר החדש למיקום C5. זרז הנחושת ממלא תפקיד קריטי בהאפשר מסלול זה על ידי ייצוב הביניים והורדת מחסום האנרגיה לצורך הסידור מחדש.
אסטרטגיה זו המנוצלת נחושת מציעה גישה אמינה וחסכונית לשינוי אינדולים בעמדת C5, ומייצרת תרכובות הדומות מקרוב סוכנים מבוססי אינדול ביולוגית. ד"ר הרדה מדגיש את הפוטנציאל של השיטה לגילוי תרופות על ידי קביעת, "אמנם זה עלול לא לגרום לשינוי משמעותי מייד, אך הוא יכול לטפח התקדמות מתמדת בגילוי התרופות, מה שיוביל להשפעה קטנה ועם זאת מועילה לטווח הארוך."
הצוות ממשיך את המחקר שלו, ובוחן תגובות אחרות-קרבן מתכתיות לפיתוח אסטרטגיות סלקטיביות ויעילות יותר לבניית מולקולות מבוססות אינדול שעלולות יום אחד לתרום לטיפול במחלות ספציפיות.
