Xueqing Hu, Ujjwol Khatri, Tao Shen, וג'י וו, במרכז למדעי הבריאות של אוניברסיטת אוקלהומה, ארה"ב, מספקים סקירה מקיפה של תפקידו של קולטן RET (Rearranged during Transfection) טירוזין קינאז בהתפתחות סרטן וההתקדמות ב-RET- טיפולי סרטן ממוקדים. RET, קולטן טרנסממברני טירוזין קינאז, ממלא תפקיד מכריע בתהליכים תאיים שונים, כולל עובריות והתפתחות תאים. עם זאת, כאשר הוא מופעל באופן חריג עקב מוטציות או סידורים כרומוזומליים מחדש, RET יכול לפעול כמניע אונקוגני בסוגי סרטן רבים, בעיקר סרטן ריאות של תאים לא קטנים (NSCLC).
הסקירה דנה בניסויים המוקדמים של מעכבי טירוזין קינאז מולטי-קינאז (TKIs) ששימשו בתחילה לטיפול בסרטן בלוטת התריס שעבר RET וב-NSCLC, בהצלחה מוגבלת. הפיתוח של RET TKIs חזקים וסלקטיביים יותר, כגון pralsetinib ו-selpercatinib, סימנה התקדמות משמעותית בטיפול ממוקד RET. תרופות אלו הראו שיעורי תגובה ועמידות גבוהים יותר בטיפול ב-NSCLC עם שינוי ב-RT ובסרטן בלוטת התריס, מה שהוביל לאישורן ל-NSCLC מתקדם וגרורתי ב-RT-השתנה וסרטן בלוטת התריס בשנת 2020. ה-FDA אישר גם את סלפרקטיניב כמעכב גידול-אגנוסטי עבור גידולי RET היתוך מוצקים, כאשר פרלסטיניב צפוי לקבל אישור דומה.
למרות ההתקדמות הללו, נותרו אתגרים. חולים רבים מפגינים תגובות לא שלמות לפרלסטיניב או לסלפרקטיניב, וגידולים שיוריים סובלניים לתרופות יכולים לפתח עמידות, מה שמוביל להתקדמות המחלה. הסקירה מסכמת את הידע והפערים הנוכחיים בשינויי RET אונקוגניים וטיפול בסרטן ממוקד RET, תוך שימת דגש על הצורך לטפל במנגנוני ההתנגדות והכיוון העתידי לריפוי.
שינויים אונקוגניים ב-RET מתרחשים באמצעות מנגנונים גנטיים כמו גרסאות נוקלאוטיד בודדות (SNVs), הוספות/מחיקות קצרות (אינדלים), ואיחוי גנים עקב סידורים כרומוזומליים מחדש. הסקירה מתעמקת בפרטים הספציפיים של מוטציות RET הקשורות לנאופלסיה אנדוקרינית מרובת סוג 2 (MEN2) ובאופי התוקפני של מוטציות RET באזור הציטופלזמי, הקשורות ל-MEN2B.
המאמר גם מדגיש את השיטות השונות המשמשות לאיתור שינויים ב-RT, כגון אימונוהיסטוכימיה (IHC), הכלאה פלואורסצנטי באתרו (FISH), תגובת שרשרת DNA-פולימראז (DNA-PCR), שעתוק הפוך-PCR (RT-PCR ו-RT- qPCR), וריצוף מהדור הבא (NGS) של DNA ו-RNA. היתרונות והחסרונות של טכנולוגיות אלו מושווים, תוך התמקדות בשימוש בהן במחקר קליני ובתרגול.
Pralsetinib ו-selpercatinib מתוארים כ-RET TKI סלקטיביים מהשורה הראשונה, שהוכיחו עוצמה וסלקטיביות גבוהות לעיכוב RET קינאז, עם עוצמה נמוכה יותר כנגד טירוזין קינאז חלבון אחרים. התרופות הראו עוצמה דומה הן כנגד RET מסוג פרא והן מול מוטציה של שומר סף, בניגוד למעכבי RET מולטיקינאז, שאינם יעילים כנגד מוטציות שומרי סף.
הסקירה מציגה נתונים מניסויים קליניים של selpercatinib ופרalsetinib, המראים את יעילותם במונחים של שיעור תגובה אובייקטיבי (ORR) ומשך תגובה (DOR) בסוגי סרטן שונים שעברו שינוי ב-RET. אירועי הלוואי השכיחים ביותר הקשורים לתרופות אלו מפורטים גם הם.
עמידות לתרופות אלו נידונה, תוך התמקדות במנגנונים התורמים לעמידות ל-TKI נרכשת, כגון מוטציות מטרה משניות ורכישת אונקוגנים חלופיים של נהגים. המאמר מדגיש את החשיבות של זיהוי והתייחסות למנגנוני ההתנגדות הללו כדי לשפר את תוצאות הטיפול.
לבסוף, הסקירה מתארת את הדור הבא של מעכבי קינאז סלקטיביים RET שנמצאים בפיתוח כדי להתגבר על עמידות לטיפולים הנוכחיים. מעכבים חדשים אלה נועדו לכוון הן למוטציות בחזית הממס והן למוטציות של שומר הסף, ומציעים תקווה לטיפולים יעילים יותר בעתיד.
לסיכום, המאמר מדגיש את ההתקדמות המשמעותית שנעשתה בהבנת שינויים ב-RET ובפיתוח טיפולים ממוקדים, תוך הכרה באתגרים העומדים לפנינו בניהול עמידות ושיפור תוצאות המטופלים בסרטן המונע על ידי RET.
