במהלך שני העשורים האחרונים, טכנולוגיות חדשות עזרו למדענים לייצר כמות עצומה של נתונים ביולוגיים. ניסויים בקנה מידה גדול בגנומיקה, טרנסקריפטומיקה, פרוטאומיקה וציטומטריה יכולים לייצר כמויות אדירות של נתונים ממערכת תאית או רב-תאית נתונה.
עם זאת, לא תמיד קל להבין את המידע הזה. זה נכון במיוחד כאשר מנסים לנתח מערכות מורכבות כמו מפל האינטראקציות המתרחשות כאשר מערכת החיסון נתקלת בפתוגן זר.
מהנדסים ביולוגיים של MIT פיתחו כעת שיטה חישובית חדשה להפקת מידע שימושי ממערכי נתונים אלה. באמצעות הטכניקה החדשה שלהם, הם הראו שהם יכולים לפרום סדרה של אינטראקציות שקובעות כיצד המערכת החיסונית מגיבה לחיסון שחפת ולזיהום הבא.
אסטרטגיה זו יכולה להיות שימושית למפתחי חיסונים ולחוקרים החוקרים כל סוג של מערכת ביולוגית מורכבת, אומר דאגלס לאופנבורגר, פרופסור פורד להנדסה במחלקות להנדסה ביולוגית, ביולוגיה והנדסה כימית.
נחתנו על מסגרת מודלים חישוביים המאפשרת חיזוי של השפעות של הפרעות במערכת מורכבת ביותר, כולל קנה מידה מרובים וסוגים רבים ושונים של רכיבים."
דאגלס לאופנבורגר, פרופ' פורד להנדסה, המחלקות להנדסה ביולוגית, ביולוגיה והנדסה כימית, המכון הטכנולוגי של מסצ'וסטס
שו וואנג, פוסט-דוקטורט לשעבר ב-MIT שכיום הוא עוזר פרופסור באוניברסיטת טורונטו, ואיימי מאיירס, מנהלת מחקר במעבדה של בית הספר לרפואה של אוניברסיטת פיטסבורג, פרופסור ג'ואן פלין, הם המחברים הראשיים של מאמר חדש בנושא עבודה, המופיעה היום בכתב העת מערכות תאים.
מודלים של מערכות מורכבות
כאשר חוקרים מערכות ביולוגיות מורכבות כמו מערכת החיסון, מדענים יכולים לחלץ סוגים רבים ושונים של נתונים. רצף הגנום של התא אומר להם אילו וריאנטים גנים נושא התא, בעוד שניתוח תעתיקי RNA שליח אומר להם אילו גנים מתבטאים בתא נתון. באמצעות פרוטאומיקה, חוקרים יכולים למדוד את החלבונים שנמצאים בתא או במערכת ביולוגית, וציטומטריה מאפשרת להם לכמת מספר עצום של סוגי תאים הקיימים.
באמצעות גישות חישוביות כגון למידת מכונה, מדענים יכולים להשתמש בנתונים אלו כדי לאמן מודלים לחזות פלט ספציפי על סמך קבוצה נתונה של תשומות -; למשל, האם חיסון ייצור תגובה חיסונית חזקה. עם זאת, סוג זה של דוגמנות אינו חושף דבר לגבי השלבים המתרחשים בין הקלט לפלט.
"גישת הבינה המלאכותית הזו יכולה להיות ממש שימושית למטרות רפואיות קליניות, אבל היא לא מאוד שימושית להבנת ביולוגיה, כי בדרך כלל אתה מתעניין בכל מה שקורה בין הקלט והפלט", אומר לאופנבורגר. "מהם המנגנונים שיוצרים בפועל תפוקות מתשומות?"
כדי ליצור מודלים שיכולים לזהות את פעולתן הפנימית של מערכות ביולוגיות מורכבות, החוקרים פנו לסוג של מודל המכונה רשת גרפית הסתברותית. מודלים אלה מייצגים כל משתנה נמדד כצומת, ומייצרים מפות של האופן שבו כל צומת מחובר לאחרות.
רשתות גרפיות הסתברותיות משמשות לעתים קרובות ליישומים כמו זיהוי דיבור וראייה ממוחשבת, אך לא נעשה בהן שימוש נרחב בביולוגיה.
המעבדה של לאופנבורגר השתמשה בעבר במודל מסוג זה כדי לנתח מסלולי איתות תוך תאיים, שדרשו ניתוח רק סוג אחד של נתונים. כדי להתאים גישה זו לניתוח מערכי נתונים רבים בבת אחת, החוקרים יישמו טכניקה מתמטית שיכולה לסנן כל מתאם בין משתנים שאינם משפיעים ישירות זה על זה. טכניקה זו, המכונה לאסו גרפי, היא התאמה של השיטה המשמשת לעתים קרובות במודלים של למידת מכונה כדי להסיר תוצאות שכנראה נובעות מרעש.
"עם מודלים של רשת מבוססי קורלציה באופן כללי, אחת הבעיות שעלולות להתעורר היא שנראה שהכל מושפע מכל השאר, אז אתה צריך להבין איך לרדת לאינטראקציות החיוניות ביותר", אומר לאופנבורגר. "באמצעות מסגרות רשת גרפיות הסתברותיות, אפשר באמת להסתכם בדברים שסביר להניח שהם ישירים ולזרוק את הדברים שסביר להניח שהם יהיו עקיפים".
מנגנון החיסון
כדי לבדוק את גישת המודלים שלהם, החוקרים השתמשו בנתונים ממחקרים על חיסון לשחפת. חיסון זה, המכונה BCG, הוא צורה מוחלשת של Mycobacterium bovis. הוא משמש במדינות רבות שבהן שחפת נפוצה אך לא תמיד יעילה, וההגנה עליה יכולה להיחלש עם הזמן.
בתקווה לפתח הגנה יעילה יותר משחפת, חוקרים בודקים אם מתן חיסון BCG לווריד או בשאיפה עשוי לעורר תגובה חיסונית טובה יותר מאשר הזרקה. מחקרים אלה, שבוצעו בבעלי חיים, מצאו שהחיסון אכן עבד הרבה יותר טוב כאשר ניתן לוריד. במחקר MIT, לאופנבורגר ועמיתיו ניסו לגלות את המנגנון מאחורי הצלחה זו.
הנתונים שבחנו החוקרים במחקר זה כללו מדידות של כ-200 משתנים, כולל רמות ציטוקינים, נוגדנים וסוגים שונים של תאי חיסון, מכ-30 בעלי חיים.
המדידות בוצעו לפני החיסון, לאחר החיסון ולאחר הדבקה בשחפת. על ידי ניתוח הנתונים באמצעות גישת המודלים החדשה שלהם, צוות MIT הצליח לקבוע את השלבים הדרושים ליצירת תגובה חיסונית חזקה. הם הראו שהחיסון ממריץ תת-קבוצה של תאי T, המייצרים ציטוקין המפעיל קבוצה של תאי B היוצרים נוגדנים המכוונים לחיידק.
"כמעט כמו מפת דרכים או מפת רכבת תחתית, אפשר היה למצוא את מה שבאמת היו הנתיבים החשובים ביותר. למרות שהרבה דברים אחרים במערכת החיסון השתנו בצורה כזו או אחרת, הם באמת יצאו מהנתיב הקריטי ולא השתנו. חשוב כל כך", אומר לאופנבורגר.
לאחר מכן השתמשו החוקרים במודל כדי ליצור תחזיות כיצד שיבוש ספציפי, כגון דיכוי תת-קבוצה של תאי חיסון, ישפיע על המערכת. המודל חזה שאם תאי B כמעט יסולקו, תהיה השפעה מועטה על תגובת החיסון, וניסויים הראו שהתחזית הייתה נכונה.
גישת המודלים הזו יכולה לשמש מפתחי חיסונים כדי לחזות את ההשפעה של החיסונים שלהם, וכדי לבצע שינויים שישפרו אותם לפני בדיקתם בבני אדם. המעבדה של לאופנבורגר משתמשת כעת במודל כדי לחקור את המנגנון של חיסון נגד מלריה שניתן לילדים בקניה, גאנה ומלאווי במהלך השנים האחרונות.
המעבדה שלו משתמשת גם בסוג זה של מודלים כדי לחקור את המיקרו-סביבה של הגידול, המכילה סוגים רבים של תאי חיסון ותאים סרטניים, בתקווה לחזות כיצד גידולים עשויים להגיב לסוגים שונים של טיפול.
המחקר מומן על ידי המכון הלאומי לאלרגיה ומחלות זיהומיות.
