מווסתים של ביטוי גנים נחשבים למלא תפקיד גדול בהפרעות מסרטן ועד מחלות לב. אבל איך בדיוק שינויים בוויסות הגנים מתורגמים לביולוגיה של מחלה?
לצוות של מדענים בראשות חוקרים מהמכון לחקר הגנום התרגום (TGen), חלק מעיר התקווה, יחד עם חוקרים במכון למחקר רפואי סנט וינסנט ובמרכז הרפואי של אוניברסיטת ונדרבילט, יש כעת תשובה טובה יותר לשאלה זו כאשר זה מגיע לפיברוזיס ריאתי (PF), מחלת נשימה חשוכת מרפא.
המחקר שלהם, שפורסם היום ב גנטיקה של הטבעהוא הראשון שהסתכל על הווריאציות הללו ברמת סוג התא על פני כל התאים בתוך רקמה מוצקה – במקרה זה, הריאה.
הממצאים יעזרו לחוקרים להבין טוב יותר מה משתבש ב-PF, אמר ניקולס בנוביץ', Ph.D., פרופסור חבר ל-TGen בחטיבת הגנומיקה המשולבת של סרטן ומחבר בכיר במאמר.
פיברוזיס ריאתי הוא השלב הסופי של מחלת ריאות כרונית ומתקדמת. המקרים החמורים ביותר מובילים למוות או לצורך בהשתלת ריאה בתוך שלוש עד חמש שנים. ישנן כמה תרופות המאושרות על ידי ה-FDA עבור PF, אך הן משפרות רק את זמן ההישרדות באופן מתון, אמר בנוביץ'.
במהלך השנים האחרונות, התברר כי גורמים גנטיים תורמים באופן משמעותי לסיכון של אדם לפתח פיברוזיס ריאתי, אך לא הובנה היטב כיצד שינויים גנטיים אלו מובילים למחלה".
ג'ונתן קרופסקי MD, פרופסור חבר לרפואה במרכז הרפואי של אוניברסיטת ונדרבילט ומחבר בכיר במאמר
"העבודה שלנו מתמקדת בהבנת המנגנונים המולקולריים שמניעים את המחלה, כך שנוכל להתחיל לחשוב על תרופות שיטפלו במנגנונים אלה במקום לטפל בפיברוזיס הסופי", ציין בנוביץ'.
ברקמת ריאה שנלקחה מ-116 אנשים, 67 מהם סבלו מ-PF, חוקרי ה-TGen בחנו את לוסי תכונה כמותית של ביטוי (eQTL), שהם הווריאציות הגנטיות מחוץ לגנים השולטים בביטוי הגנים, או כיצד גנים מופעלים או מכבים ב- תָא.
בעוד שמחקרים קודמים זיהו eQTL בריאה, האסוציאציות הללו הגיעו ממחקרים של רקמת ריאה בתפזורת, המציעים רק תצוגה ממוצעת או מורכבת של האופן שבו מווסת ביטוי גנים בריאה.
לאחרונה, חל שינוי גדול בניסיון להבין כיצד נראית שליטה גנטית של ויסות גנים ברמת סוג התא, על פני מספר רב של תאים ממערכת איברים אמיתית.
"הסיבה ש-PF הוא מועמד טוב לגישה מהסוג הזה היא שהריאה האנושית היא סופר מורכבת, שכן היא מורכבת מעשרות סוגי תאים שונים עם פונקציות נפרדות", אמר בנוביץ'.
הגישה שבה השתמש הצוות מיפתה את eQTL על פני 38 סוגי תאים בריאות. רוב ה-eQTL חולקו על פני שושלת תאים, ורק חלק קטן היה ספציפי לסוג תא בודד, מצאו החוקרים.
עם זאת, הייתה מחלקה של eQTL שנמצאה רק ברקמת ריאה בריאה או רק ברקמת ריאות PF, ואלה היו ספציפיים מאוד לסוג תאים. זה מצביע על כך שמווסתי גנים אלה עשויים להיות תורמים חשובים למחלות ריאות כרוניות, ציינו החוקרים.
eQTL הקשורים לסיכון PF נמצאו לעתים קרובות בתאי אפיתל המצפים את הריאות ודרכי הנשימה.
"לראות שהרבה מהסיכון הגנטי למחלה התמקם לתאים האלה מחזק את התיאוריה שכאן מתרחשת הרבה מהפעולה ב-PF", אמר בנוביץ'.
הוסיף דייוויס מקארתי, DPhil, ראש תחום ביואינפורמטיקה וגנומיקה סלולרית במכון סנט וינסנט למחקר רפואי ומחבר בכיר במאמר, אמר, "הרזולוציה והעושר של הנתונים שנוצרו דרשו ניתוח נתונים מורכבים", והוסיף, "ההצלחה של שיתוף הפעולה הבינלאומי הזה הוא מחווה לשילוב ההדוק של חוקרים קליניים, גנומיים וחישוביים בתוך הצוות."
