מדענים תיקנו מוטציות גנים בעכברים הגורמים למחלה נדירה במיוחד על ידי עריכת DNA ישירות במוח עם הזרקה יחידה, הישג עם השלכות עמוקות על חולים עם מחלות נוירולוגיות.
בבדיקות שכללו גם תאים נגזרים מטופלים, הטכניקה החדישה לא רק מוטציות קבועות הגורמות להמפלגיה לסירוגין בילדות (AHC) – היא גם הפחיתה את הסימפטומים והרחיבה את ההישרדות בעכברים שהיו AHC והיו בסיכון למוות פתאומי.
המחקר, בהובלת המרכז התרגומי של מחלות נדירות (RDTC) במעבדת ג'קסון (JAX), המכון הרחב והתקווה הנדירה ללא מטרות רווח, היה שנים בהפקה ועוקב אחר הטיפול הראשון בעריכת הגנים המוצלחת במחלת כבד נדירה. הוא מציע הצצה עוצמתית לפוטנציאל של עריכת גנים בהתאמה אישית למצבים נוירולוגיים.
הממצאים פורסמו היום ב תָאו
"לפני חמש שנים אנשים היו חושבים שנכנסים למוח של אורגניזם חי ותיקון DNA הוא מדע בדיוני. כיום אנו יודעים שזה אפשרי", אמר מרקוס טרי, מדעי המוח של ג'קס שהנהיג את העבודה. "לעשות זאת ישירות במוח של אורגניזם חי זה מרתק מדעית. אתה יכול להיכנס למוח, לתקן את המוטציה ולתקן את התאים עד סוף חייהם."
פריצת דרך בעריכת גנים
AHC בדרך כלל מתחיל במהלך הינקות וגורם לפרקי שיתוק פתאומיים שיכולים להימשך דקות או אפילו ימים. פרקים אלה עשויים להיות מלווים בדיסטוניה (נוקשות שרירים), בעיות תנועת עיניים ועיכובים התפתחותיים. התקפים הם מרכיב משמעותי ומסכן חיים במחלה, אשר כיום אין לה תרופה. בעוד שטיפולים קיימים מסייעים בניהול תסמינים, יש להם יעילות מוגבלת.
המדענים כיוונו לשתי המוטציות השכיחות ביותר הגורמות ל- AHC, המכונה D801N ו- E815K, בגן בשם ATP1A3. הם הסתמכו על דגמי עכברים חדשים שפותחו על ידי Terrey ו- Cathleen (Cat) Lutz, סגן נשיא ה- RDTC. מאמצים קודמים לשכפל מוטציות אלה בעכברים הביאו למומים כמו אלה שנצפו ב- AHC בבני אדם, כאשר עכברים נזרקו בטרם עת ובאופן ספונטני.
למחקר יש גם השלכות חשובות על מחלות גנטיות נדירות אחרות שנחשבו זה מכבר לריפוי והוזנחו בגלל המורכבות והנדירות שלהן, אמר לוץ.
הרעיון של תיקון מוטציות של מחלות נדירות לפני שמישהו מפתח תסמינים אי פעם הוא משכנע, אך הוא מחייב פיתוח של טכנולוגיות לעשות בדיוק את זה. עם שותפים ומומחים בתחום, אנו מפתחים ובודקים טכנולוגיות אלה למחלות הרסניות עם תסמינים מוקדמים מאוד כמו AHC. "
קתלין (חתול) לוץ, סגן נשיא ה- RDTC
התקווה הנדירה (לשעבר תקווה לאנבל), עמותה המתקדמת במחקר AHC ופיתוח פלטפורמות מחללות צולבות הניתנות להרחבה, הייתה שותפה ארוכת שנים וחיונית בפרויקט. הארגון סייע בשילוב סדרי עדיפויות של המטופלים במחקר וחיבר בין מדענים ב- JAX ובמכון הרחב עם רשת בינלאומית של מומחי AHC ומשפחות. תקווה נדירה הבטיחה כי תכנון ניסיוני, בחירת נקודת קצה ופרשנות נתונים, כל נקודת המבט של המטופלים המשתקפים שהיו מכריעים בתכנון ואימות כלים לתיקון מוטציות ATP1A3.
נינה פרוסט, מייסדת נדירה של תקווה, מחברת משותפת למחקר, ואמא של בת עם AHC, אמרה כי "אמנם שכיחות המחלה הזו היא נדירה מאוד, אך שכיחות מצבים מונוגניים ונדירים שניתן לטפל בהם בעריכת גנים היא למעשה מספר גדול. ההשפעה של ההצלחה הזו מהדהדת הרבה מעבר ל- AHC, ואם של בת עם AHC. "עד לנקודה זו, לא ידענו אם זו מחלה שניתן לחלץ לאחר הלידה. לראות נתונים שהראו לא רק תיקון מולקולרי בתאים, אלא הצלה פונקציונלית בהתנהגות העכברים, הייתה רגע מרגש להפליא."
הצוות בדק שתי טכניקות מהדור הבא לתיקון מוטציות בעכברי AHC שהשתנו גנטית. עריכה ראשונית, טכניקה העורכת אותיות DNA, הוכיחה את עצמה הרבה יותר רלוונטית מגישה אחרת הנקראת טיפול גנים, מתווספים גישה טיפולית נרחבת יותר בה מתווספים עותקים בריאים של גן לקוי אחרת. עריכה ראשונית תיקנה עד 85% ממוטציות הגנים הפגומים בתאי מוח, השבת תפקוד חלבון תקין, שיפור מיומנויות מוטוריות, הפחתת פרקים דמויי התקף והרחבת תוחלת החיים בעכברים.
"אנו לא עובדים עם מטופל בשלב זה, אבל להיות הפגנה מסוג זה בעכבר עם רמת תיקון זו זה עניין די גדול, "אמר טרי." אם נוכל לעשות זאת עבור גרסת גנים אחת-וכבר יש לנו חמישה בנייר-אנו יכולים להניח באופן סביר שאנחנו יכולים לעשות זאת גם עבור גרסאות אחרות. אנו יכולים להרחיב עבודה זו למען מחלות נדירות אחרות, מכיוון ש 80% מהם הם גנטיים. אנו יודעים בדיוק איפה הבעיה. "
הטיפולים הועברו באמצעות זריקה יחידה למוח. הם כללו נגיף לא מזיק בשם AAV9 המשמש לרוב כרכב מסירה בעריכת גנים מבוססת CRISPR, בו משתמשים מדענים כדי לבצע שינויים מדויקים ב- DNA. זה נעשה זמן קצר לאחר הלידה, מה שמאפשר לכלי עריכת גנים להגיע למספר גדול של נוירונים בשלב מוקדם של החיים. בְּנוֹסַף, הצוות מצא השפעות מינימליות מחוץ למטרה בתאים שמקורם בחולים, מה שמרמז שהגישה יכולה להיות יעילה ובטוחה כאחד.
לקראת טיפולים גנטיים מותאמים אישית
הצלחת הגישה היא אבן דרך התורמת לעריכת הגנים המומנטום וגישות הטיפול בגנים מתבצעות, כמו פריצת הדרך האחרונה של הטיפול הראשון בעריכת הגנים שהרפא תינוק עם הפרעת כבד גנטית נדירה הנקראת מחסור ב- CPS1 במאי. כעת, היכולת לערוך DNA ישירות במוח מציעה השלכות חדשות מבטיחות על מחלות נוירולוגיות, אמרו המדענים.
"הרבה מגישות המסירה הללו לעריכת גנים הן וירוסים או חלקיקים ננו -חלקיקים שספגים בקלות יחסית על ידי הכבד ואיברים היקפיים, אך עוברים על מחסום מוח הדם, שיש לו קבוצה מורכבת מאוד זו של תאי אנדותל, שמסיבות טובות מאוד, מרחיקות נגיפים מהמוח, היא שונה לחלוטין," אמר לוץ. "רמה זו של יעילות עריכה במוח היא באמת די מדהימה."
כחוקר הראשי של קונסורציום העריכה של גנום סומטי של NIH Somatic, Lutz היה משתף פעולה ותיק עם דייוויד ליו, חבר ליבה במכון הרחב והמחבר המשותף של המחקר, שפיתח עריכה ראשונית בשנת 2019. על ידי הובלת מאמצים שהובילו את הדוגמא המובילה את הדוגמה האפשרית של הדוגמה המובילה במטרה אחת לטיפול במחקרים, עם דוגמא של הוויצוג של היותה, רק את היותו של הוויצוג, שיתוף פעולה, אמרה.
"המחקר הזה הוא אבן דרך חשובה לעריכה ראשונה ואחת הדוגמאות המרגשות ביותר לעריכת גנים טיפולית שתגיע מהצוות שלנו," אמר ליו. "זה פותח את הדלת ליום אחד לתקן את הגורמים הגנטיים הבסיסיים להפרעות נוירולוגיות רבות שכבר מזמן נחשבו בלתי ניתנות לטיפול."
הצוות פועל כעת לבדיקת התקופה המספקת את התוצאות הבטוחות והיעילות ביותר לאחר עריכת גנים כדי להפוך, במקום למנוע, AHC בעכברים.
"לא בהכרח הפכנו את המחלה, אבל הראנו שאנחנו יכולים לשפר את הסימפטומים כאשר הטיפול ניתן מוקדם מאוד כשנולדו בעלי החיים", אמר לוץ. "צילום הכסף, עליו אנו עובדים כעת, הוא בודק אם אנו יכולים לטפל במחלה לאחר שנראים תסמינים-כאשר העכברים כבר מראים סימנים כמו דיסטוניה ואפילפסיה. אם נוכל להראות תועלת, זו רמה חדשה לגמרי. זה יהיה צעד גדול קדימה."
