חוקרים במרכז הסרטן של ג'ונס הופקינס קימל והמחלקה לאונקולוגיה קרינה ומדעי הקרינה המולקולרית חשפו תגובה חדשה לגידולים שעלולה להוביל לטיפולים חדשים המכוונים לסרטן קשה לטיפול.
המחקר החדש, הממומן בחלקו על ידי המוסדות הלאומיים לבריאות ופורסם ב -18 ביוני ב ביולוגיה כימית של תאיםהראה כי מיקוד לתהליך מפתח כיצד תאים גורמים לחלבונים יכולים לעכב תאים סרטניים ולפתר את מה שהופך אותם לרגישים כל כך. הממצאים פותחים את הדלת לטיפולים חדשים פוטנציאליים לסרטן עם מוטציות גנטיות נפוצות.
החוקרים מצאו כי שימוש בתרופה לעיכוב RNA פולימראז 1 (פול 1) – האנזים האחראי לתמלול RNA ריבוזומלי אנושי (rRNA) – עורר תגובת לחץ ייחודית שהחוברת מחדש את השחבור, או האופן בו תאים סרטניים מייצרים צורות של חלבונים, כדי לדכא בסופו של דבר את צמיחת הגידול. גני RNA ריבוזומליים חיוניים לבניית ריבוזומים, המכונות המתרגמות חלבונים.
ביוגנזה של ריבוזום ידועה זה מכבר כסימן ההיכר של סרטן. המחקר שלנו מגלה כי החלבון הריבוזומלי RPL22, בדרך כלל מרכיב מבני בריבוזום, ממלא תפקיד כפול בלתי צפוי כווסת קריטי של שחבור RNA. "
Marikki Laiho, MD, Ph.D., מנהיג המחקר, פרופסור האונקולוגיה של וילארד וליליאן האקרמן לאונקולוגיית קרינה וסגן יו"ר למחקר המחלקה לאונקולוגיה קרינה ומדעי קרינה מולקולרית
בשנת 2014, Laiho והצוות זיהו כי פול 1 הוא יעד טיפולי משמעותי בסרטן. היא החלה במחקרי מעבדה תוך שימוש בקווי תאים אנושיים לחקר מולקולה קטנה, BMH-21, התפתחה יחד עם ג'ונס הופקינס פרמקולוגיה ומומחה למדעי המולקולריות ג'יימס בארו, Ph.D., כדי לעכב את פול 1.
במחקר האחרון, Laiho וצוות ניתחו יותר מ -300 קווי תאי סרטן וגילו כי גידולים עם מוטציות ברמות RPL22 או גבוהות של MDM4 ו- RPL22L1 היו רגישים במיוחד למעכבי POL 1, כמו BMH-21, ותרופה חדשה, שנקראת BOB-42. שינויים אלה נפוצים בסרטן עם מחסור בתיקון חוסר התאמה (MMRD), כולל סרטן המעי הגס, הקיבה והרחם. MMRD מביא להעתיק שגיאות לא מתוקנות כאשר DNA משכפל ותאים מתחלקים, מה שגורם לשיעורים גבוהים של מוטציות נוספות וסיכון מוגבר לפיתוח סרטן.
הצוות בדק את מעכב ה- POL 1 בוב -42 במודלים של בעלי חיים, כולל גידולים הנגזרים מהמטופלים המכילים אותם סמנים גנטיים מרכזיים. התרופה הפחיתה את צמיחת הגידול בעד 77% במלנומה וסרטן המעי הגס.
"ממצאים אלה מדגישים דרך חדשה ומבטיחה למיקוד לסרטן, במיוחד עבור חולים עם סרטן חסר תואמות ללא תיקון העמידים לטיפולים קיימים", אומר המחבר הראשון של המחקר, Wenjun Fan, Ph.D., Association.
המחקר מציע גם כי שינוי האופן בו תאי סרטן מפזרים RNA, או מייצרים צורות שונות של חלבונים, יכול להשפיע על האופן בו מערכת החיסון מכירה בגידולים. שילוב אימונותרפיות עם מעכבי פול 1 עשוי לשפר את היעילות של אימונותרפיות.
"זו מסגרת רעיונית חדשה לחלוטין להבנת האופן בו סינתזת rRNA משפיעה על התנהגות תאי סרטן", אומר ליהו. "מיקוד מסלול זה לא יכול רק לדכא את צמיחת הגידול, אלא גם לשנות את האנטיגניות של הגידול ולהעצים את ההיענות לאימונותרפיות."
בנוסף ללהיו, בארו ואוהד, חוקרים אחרים במחקר הם הסטר ליו, גרגורי סטצ'לק, אסמה בגום, קתרין דייוויס, טוני דוראדו, גלן ארנסט, וויליאם ריינהולד, בוסרה אוזבק, אנג'לו דה מרזו ו- NV Rajeshkumer.
המחקר מומן על ידי מענקים מהמכונים הלאומיים לבריאות (R01 GM121404 ו- P30 CA006973), המכון הלאומי לסרטן (K99 CA279786), Blue One Biosciences LLC, קרן המחלקה של Mary Kay Ash, Prase Comprone, Prase, Prase-Quarde-Quarde, Foundate-innocate-Quarde,
Laiho מחזיקה בפטנטים על מעכבי RNA פולימראז 1, המנוהלים על ידי אוניברסיטת ג'ונס הופקינס בהתאם למדיניות ניגוד האינטרס שלה.
